Fármacos Insulinotrópicos para a Diabetes

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Os fármacos insulinotrópicos são utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 através do aumento da secreção de insulina, que resulta na diminuição dos níveis de glicose. Este grupo de fármacos inclui as sulfonilureias, meglitinidas, agonistas do recetor do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores da DPP-4. Estes fármacos são normalmente utilizados em combinação com outros tratamentos para o controlo da diabetes. As sulfonilureias e as meglitinidas estão associadas ao aumento de peso, enquanto os agonistas GLP-1 podem proporcionar um benefício adicional de perda de peso. Outros efeitos adversos variam conforme as diferentes classes de fármacos. Nenhum dos fármacos deve ser utilizado no tratamento da diabetes mellitus tipo 1 ou da cetoacidose diabética.

Última atualização: Jun 2, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Sulfonilureias

Meglitinidas

Agonistas do Péptido-1 Semelhante ao Glucagon (GLP-1)

Inibidores da Dipeptidil Peptidase-4 (DPP-4)

Comparação de Fármacos Antidiabéticos

Referências

Descrição Geral

Diabetes mellitus tipo 2

Causada por:
- Resistência periférica à insulina: os recetores celulares de insulina não respondem adequadamente à insulina.
- Disfunção das células beta: ↑ necessidade de insulina a longo prazo → secreção de insulina defeituosa
Resulta em hiperglicemia
A abordagem farmacológica pode ter como alvo a:
- Libertação de insulina
- Resistência à insulina
- Libertação de glucagon
- Gliconeogénese
- Absorção de glicose

Classificação

Os fármacos hipoglicemiantes podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação:

Fármacos insulinotrópicos (↑ secreção de insulina):

Sulfonilureias
Meglitinidas
Agonistas do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês)
Inibidores da DPP-4

Fármacos não insulinotrópicos (não afetam a libertação de insulina):

↓ Resistência à insulina:
- Biguanidas
- Tiazolidinedionas
↓ Absorção/reabsorção de glicose:
- Inibidores da alfa-glicosidase
- Inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2, pela sigla em inglês)
↓ Esvaziamento gástrico e secreção de glucagon: análogos da amilina

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Sulfonilureias

Fármacos da classe

1.ª geração:
- Tolbutamida
- Clorpropamida
- Tolazamida
2.ª geração:
- Gliburida
- Glipizida
- Glimepirida

Farmacodinâmica

Liga-se e inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP (ATPK) nas células beta pancreáticas
Despolarização celular → abertura do canal de cálcio (Ca ²⁺) → influxo de Ca ²⁺
Estimula a libertação de insulina
Resultado: ↑ capacidade de resposta das células beta à glicose
Efeitos extra-pancreáticos:
- ↑ Sensibilidade do tecido à insulina
- ↓ Débito hepático de glucose

Sulfoniluréias estimulam a secreção de insulina — As sulfonilureias estimulam a secreção de insulina ao atuar nos canais de potássio das células beta pancreáticas.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Descrição da farmacocinética das sulfonilureias de 2.ª geração:

Absorção: boa absorção por via oral
Distribuição: ligação extensa a proteínas
Metabolismo:
- Hepático via sistema do citocromo P450 (CYP2C9)
- Metabolitos apresentam baixa atividade hipoglicemiante
Excreção:
- Principalmente na urina
- Alguma excreção através das fezes

Indicações

As sulfonilureias são utilizadas no tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

Geralmente usadas em combinação com outros fármacos
Podem ser consideradas um agente de 1.ª linha em:
- Contraindicações da metformina
- Hiperglicemia grave sem cetonúria (se houver contraindicação à insulina ou análogos do GLP-1)
Não são usadas frequentemente devido aos seus efeitos adversos

Efeitos adversos

Hipoglicemia
Aumento de peso
Náuseas
Fotossensibilidade
Hepatite
Anemia hemolítica
Reações do tipo dissulfiram
Reações de hipersensibilidade:
- Erupção cutânea
- Prurido

Contraindicações

Hipersensibilidade às sulfonamidas
Insuficiência hepática: fármacos que são metabolizados a nível hepático (pode levar à hipoglicemia)
Insuficiência renal: excretada pelos rins (pode levar à hipoglicemia)
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidose diabética

Interações farmacológicas

Reação do tipo dissulfiram: etanol
↑ Efeito hipoglicemiante:
- Outros fármacos antidiabéticos
- Amiodarona
- Androgénios
- Betabloqueadores
- Cloranfenicol
- Antidepressivos
- Antibióticos sulfonamidas

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Secretagogues and Biguanides – Diabetes Medications

Meglitinidas

Fármacos da classe

Repaglinida
Nateglinida

Farmacodinâmica

Estruturalmente diferentes, mas atuam de forma semelhante às sulfonilureias
Afetam os canais ATPK nas células beta pancreáticas
↑ Libertação de insulina

Farmacocinética

Absorção:
- Rápida
- Início de ação mais rápido do que as sulfonilureias
Distribuição:
- Ligação extensa a proteínas
- Duração de ação mais curta do que as sulfonilureias
Metabolismo:
- Hepático
- Via sistema do citocromo P450:
  - CYP3A4
  - CYP2C8
Excreção:
- Repaglinida: principalmente fezes
- Nateglinida: principalmente urina

Indicações

As meglitinidas são utilizadas na diabetes mellitus tipo 2:

Em combinação com outros fármacos
Em substituição de uma sulfonilureia em indivíduos com alergia
Para controlo de hiperglicemia pós-prandial

Efeitos adversos

Hipoglicemia
Aumento de peso
Infeções do trato respiratório
Cefaleia

Contraindicações

Insuficiência renal
Insuficiência hepática
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidose diabética

Interações farmacológicas

Um aumento do efeito hipoglicemiante pode ser observado com:

Outros fármacos antidiabéticos
Androgénios
Agentes antivíricos de ação direta
Gemfibrozil
Estatinas
Clopidogrel
Antidepressivos (por exemplo, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da monoamina oxidase)

Agonistas do Péptido-1 Semelhante ao Glucagon (GLP-1)

Fármacos da classe

Exenatida (derivado do veneno do monstro de Gila)
Liraglutida
Dulaglutida
Semaglutida
Lixisenatida

Farmacodinâmica

Incretino-miméticos (agonistas do GLP-1) → ligam-se aos recetores do GLP-1:
- Células beta → ↑ secreção de insulina dependente de glicose
- Células alfa → ↓ secreção de glucagon
Efeitos adicionais:
- Atraso do esvaziamento gástrico
- ↓ Apetite
- Perda de peso

Mecanismo de ação do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glp-1) e miméticos — O mecanismo de ação do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e miméticos
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção: administração por injeções subcutâneas
Distribuição: ligação extensa a proteínas
Excreção: urina e fezes

Indicações

Tratamento da diabetes mellitus tipo 2:
- Não é um tratamento inicial para a maioria dos indivíduos
- Frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos
- Associado a uma diminuição de eventos cardiovasculares
Controlo do peso

Efeitos adversos

Náuseas e vómitos
Diarreia
Pancreatite
Trombocitopenia
Lesão renal aguda
Reações de hipersensibilidade:
- Angioedema
- Anafilaxia
- Reações no local da injeção

Contraindicações

História pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiroide (CMT) (estudos em animais mostram potencial associação a cancro da tiroide)
Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2)
Distúrbios da motilidade GI devido ao atraso do esvaziamento GI
História de pancreatite
Insuficiência renal

Interações farmacológicas

↑ Efeito hipoglicemiante:
- Outros fármacos antidiabéticos
- Androgénios
- Agentes antivíricos de ação direta
- Antidepressivos
O tratamento combinado com inibidores da DPP-4 não oferece benefícios adicionais.

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Inibidores da Dipeptidil Peptidase-4 (DPP-4)

Fármacos da classe

Sitagliptina
Saxagliptina
Linagliptina
Alogliptina

Farmacodinâmica

Inibição da enzima DPP-4, que normalmente degrada o GLP-1
↑ Efeito das incretinas:
- ↑ Secreção de insulina dependente de glicose
- ↓ Níveis de glucagon

Função normal do dpp-4 — Função normal da DPP-4: a inibição da enzima evita a degradação do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), permitindo o aumento da libertação de insulina e a diminuição da secreção do glucagon.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção: via oral
Distribuição:
- Extensa
- Ligação a proteínas variável
Metabolismo:
- Variável
- Hepático
- Alguns pelo sistema do citocromo P450
Excreção:
- Principalmente pela urina
- Exceção: A linagliptina é excretada principalmente pelas fezes.

Indicações

Os inibidores da DPP-4 são utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

Não são um tratamento inicial para a maioria dos indivíduos
Utilizados como tratamento adjuvante

Efeitos adversos

Nasofaringite e infeções do trato respiratório superior
Cefaleias
Artralgias e mialgias
Pancreatite aguda
Disfunção hepática
Penfigoide bolhoso
Insuficiência cardíaca
Reações de hipersensibilidade:
- Angioedema
- Anafilaxia
- Urticária

Contraindicações

Insuficiência renal
Insuficiência hepática
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidose diabética

Interações farmacológicas

↑ Efeito hipoglicemiante:
- Outros fármacos antidiabéticos
- Androgénios
- Agentes antivíricos de ação direta
- Antidepressivos
↑ Toxicidade de:
- Inibidores da ECA
- Digoxina
O tratamento combinado com agonistas do GLP-1 não oferece benefícios adicionais.

Comparação de Fármacos Antidiabéticos

A tabela seguinte compara fármacos não insulínicos para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

**Tabela: Comparação de fármacos não insulínicos para a diabetes mellitus tipo 2**
Fármaco	Mecanismo	Indicações	Efeitos adversos
Sulfonilureias	Ação nos canais de potássio das células beta ↑ Libertação de insulina	Tratamento adjuvante Hiperglicemia grave (se houver contraindicação a outros fármacos)	Hipoglicemia Aumento de peso Reação do tipo dissulfiram Hepatite Anemia hemolítica
Meglitinidas		Tratamento adjuvante Podem substituir as sulfonilureias em indivíduos com alergia	Hipoglicemia Aumento de peso Infeções do trato respiratório
Agonistas do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1)	Incretino-mimético Ação nas células beta e alfa ↑ Libertação de insulina ↓ Libertação de glucagon ↓ Esvaziamento gástrico e apetite	Tratamento adjuvante Controlo do peso	Náuseas e vómitos Diarreia Pancreatite Lesão renal
Inibidores da DPP-4	Inibição da degradação de GLP-1 ↑ Libertação de insulina ↓ Libertação de glucagon	Tratamento adjuvante	Nasofaringite Artralgias Disfunção hepática Pancreatite Insuficiência cardíaca
Biguanidas	↓ Resistência à insulina ↓ Gliconeogénese	Fármaco de escolha Podem ser utilizadas em monoterapia	Sintomas gastrointestinais Acidose lática Défice de vitamina B₁₂
Tiazolidinedionas	Ativação de recetores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) ↑ Transcrição de genes para a utilização de lípidos e glicose ↓ Resistência à insulina	Tratamento adjuvante Pioglitazona: esteato-hepatite não alcoólica (NASH, pela sigla em inglês) concomitante	Aumento de peso/retenção de líquidos Eventos cardiovasculares Hepatotoxicidade Osteoporose
Inibidores da alfa-glicosidase	Inibição da conversão de hidratos de carbono em monossacarídeos Absorção lenta de glicose ↓ Variação de glicose pós-prandial	Podem ser utilizados em monoterapia (não como tratamento de 1.ª linha) Tratamento adjuvante	Sintomas gastrointestinais ↑ Testes de função hepática
Inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2)	Inibição da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal ↑ Excreção urinária de glicose	Tratamento adjuvante Benefício cardiovascular e renal	Infeções geniturinárias Cetoacidose diabética Deleção de volume
Análogos da amilina	Esvaziamento gástrico lento ↑ Saciedade ↓ Secreção pós-prandial de glucagon	Utilizados na diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 Usados em conjunto com insulina prandial	Náuseas Hipoglicemia

Os efeitos dos fármacos para a diabetes no peso podem ser um fator na escolha do tratamento de um indivíduo:

Perda de peso:
- Agonistas do GLP-1
- Inibidores da SGLT2
Efeito neutro no peso:
- Inibidores da alfa-glicosidase
- Inibidores da DPP-4
Ganho de peso:
- Insulina
- Sulfonilureias
- Tiazolidinedionas
- Meglitinidas

Referências

Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th edition, pp. 743–765. McGraw-Hill Education. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dipeptidyl-peptidase-4-dpp-4-inhibitors-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
Wexler, D. (2020). Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sulfonylureas-and-meglitinides-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
Feingold, K.R. (2020). Oral and injectable (non-insulin) pharmacological agents for type 2 diabetes. In Feingold, K.R., Anawalt, B., Boyce, A., et al. (Eds.), Endotext. MDText.com, Inc. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/

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