Fármacos Colinérgicos

A Biblioteca de Conceitos Médicos da Lecturio

Os fármacos agonistas colinérgicos, também conhecidos como parassimpaticomiméticos, colinomiméticos ou simplesmente colinérgicos, aumentam a acetilcolina (ACh), que atua sobre os recetores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos. Outros fármacos colinérgicos resultam num efeito líquido colinérgico ao inibirem a enzima colinesterase. Os recetores muscarínicos são encontrados no SNC e fazem parte do sistema nervoso parassimpático, que responde aos colinérgicos. Os recetores nicotínicos são encontrados no SNC, na junção neuromuscular. Os efeitos fisiológicos nos recetores muscarínicos incluem broncoconstrição, lacrimação e bradicardia. Os efeitos fisiológicos nos recetores nicotínicos incluem vasoconstrição, taquicardia e tensão arterial elevada. A ativação colinérgica dos recetores muscarínicos nas células endoteliais vasculares causa um aumento do óxido nítrico, que se difunde para as células musculares lisas vasculares adjacentes, resultando num relaxamento/vasodilatação do músculo liso e num efeito paradoxal dos colinérgicos no músculo liso brônquico (constrição) e no músculo liso vascular (relaxamento). Os usos clínicos dos agentes colinérgicos incluem o tratamento da demência, do glaucoma e como ajuda para a cessação tabágica. O principal efeito adverso dos medicamentos colinérgicos é a estimulação excessiva do sistema nervoso parassimpático. Os sintomas resultam de níveis excessivos de ACh nas sinapses, nas glândulas, nos músculos lisos e nas placas motoras.

Última atualização: Jul 6, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Química e Farmacodinâmica

Classificação e Farmacocinética

Indicações Clínicas

Efeitos Adversos e Contraindicações

Tabela Comparativa

Referências

Química e Farmacodinâmica

A acetilcolina (ACh) é um fármaco colinérgico de ação direta protótipo. Os colinérgicos são ativadores diretos dos recetores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos.

Descrição Geral

Um neurotransmissor em várias sinapses, nervos e placas motoras nos músculos:
- Impulso nervoso → a ACh armazenada nas vesículas é libertada na fenda sináptica → liga-se a um recetor pós-sináptico → despolarização
- A ACh é degradada pela enzima acetilcolinesterase (AChE) (presente nos locais recetores dos tecidos e nas hemácias)
A ACh é libertada de terminais neuronais simpáticos e parassimpáticos em:
- Glândulas lacrimais
- Glândulas salivares
- Glândulas sudoríparas
Os efeitos globais são “molhados”: chorar, suar e salivar.

Acetylcholine secretion and reabsorption — Secreção e absorção de acetilcolina (ACh):
1: A acetilcolina formada forma colina e acetil CoA
2: A enzima acetilcolinesterase rapidamente decompões a ACh na sinapse
3. A colina é transportada para o axónio terminal para produzir mais ACh
Imagem por Lecturio.

Mecanismo de ação e efeitos fisiológicos

Recetores colinérgicos muscarínicos:
- Todos os 5 tipos (M1, M2, M3, M4 e M5) são recetores acoplados à proteína G → aumento dos níveis intracelulares de cálcio, o que leva a:
  - Secreção glandular nas glândulas exócrinas
  - Relaxamento do músculo liso vascular
  - ↓ Frequência cardíaca e contractilidade
Localização dos recetores muscarínicos → efeitos:
- Gânglios autonómicos e glândulas exócrinas: ↑ secreção salivar/de ácido gástrico e diaforese
- Endotélio dos vasos sanguíneos: Recetores M3 → relaxamento do músculo liso → vasodilatação
- Respiratórios: Recetores M3 → contração do músculo liso → broncoconstrição
- Estômago: Recetores M1 → aumentam a secreção de ácido gástrico
- Intestino: Os recetores M3 → aumentam a peristálise, contraem o esfíncter esofágico e relaxam o esfíncter pilórico
- Olho: Recetores M3 → constrição pupilar (miose)
- Coração: Os recetores M2 levam a:
  - ↓ Frequência cardíaca devido à supressão dos nódulos sinoauriculares (SA)
  - ↓ Velocidade de condução e aumento do período refratário no nódulo atrioventricular (AV)
  - ↓ Contractilidade (inotropia negativa)
- Genitourinários:
  - Contração do músculo detrusor
  - Relaxamento do trígono e do esfíncter uretral interno
  - Homens e mulheres: estimulação do tecido erétil
Recetores colinérgicos nicotínicos:
- Ionotrópicos: atuam nos recetores dos canais iónicos (por exemplo, canais de cálcio) (não confundir com inotrópicos):
  - O recetor é ativado → o canal de iões abre → um influxo líquido de Na⁺ → despolarização na membrana pós-sináptica
  - Potencial de ação em fibras musculares → o músculo contrai
- Localizado na junção neuromuscular → contração do músculo esquelético

Neurotransmissão terminal colinérgica e efeitos dos fármacos colinomiméticos — A neurotransmissão colinérgica terminal e os efeitos dos fármacos colinérgicos:
A acetilcolina (ACh) é liberada na fenda sináptica, o transportador de colina (CHT) absorve a colina no neurónio pré-sináptico e o transportador vesicular de ACh (VAChT) absorve a ACh na vesícula de armazenamento.
Os bloqueadores neuromusculares (NMB pela sigla em inglês) não despolarizantes antagonizam os recetores nicotínicos nas junções neuromusculares. O rocuronium é usado na anestesia. A síndrome miasténica de Lambert-Eaton (LEMS pela sigla em inglês) produz autoanticorpos que bloqueiam os canais pré-sinápticos de cálcio (Ca+), causando diminuição da libertação de ACh na fenda sináptica e fraqueza muscular. A piridostigmina é um inibidor da AChE usado para tratar a miastenia gravis. A nicotina (nos cigarros) agoniza e a vareniclina (utilizada para suporte na cessação tabágica) agoniza parcialmente os recetores ACh nicotínicos. A succinilcolina, um NMB despolarizante, agoniza os recetores ganglionares nicotínicos, levando à dessensibilização dos recetores e ao bloqueio neuromuscular. Donepezil (para demência) inibe a quebra de ACh, levando a um ↑ de ACh na fenda sináptica. Os colinérgicos (por exemplo, betanecol para bexiga neurogénica) e pilocarpina agonizam os receptores muscarínicos.
Canal Na+/K+: canal sódio/potássio
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Autonomic Nervous System (ANS): Overview

Classificação e Farmacocinética

Os fármacos colinérgicos ou atuam diretamente sobre os recetores colinérgicos, ou inibem a AChE (a enzima que decompõe o ACh). Pontos importantes sobre as propriedades farmacocinéticas dos medicamentos incluem o início, a duração, o metabolismo e a disponibilidade.

Classificação

ACh:
- Tanto ações muscarínicas como nicotínicas
- Hidrolisado rapidamente pela AChE
Alguns agentes estimulam ou o nicotínico, ou os recetores muscarínicos.
Colinérgicos de ação direta:
- Ésteres de colina
  - ACh
  - Betanecol
  - Metacolina
- Alcaloides de plantas:
  - Nicotina
  - Muscarina
  - Pilocarpina
Os inibidores da AChE são colinérgicos de ação indireta (inibidores de AChE, que causam um efeito líquido colinérgico positivo):
- Reversíveis:
  - Donepezil e rivastigmina (usada no tratamento da doença de Alzheimer)
  - Neostigmina e fisostigmina (usados para reverter os efeitos da anestesia/bloqueio neuromuscular)
  - Piridostigmina (usada no tratamento da miastenia gravis)
- Irreversíveis:
  - Malatião (antiparasitário para piolhos)
  - Isoflurofato (em colírio para glaucoma)
  - Sarin (usado em gás nervoso para bioterrorismo)

Farmacocinética

**Tabela: Início e duração de inibidores da AChE**
Fármaco	Início	Duração
Neostigmina (reversível)	10–15 minutos	1–2 horas
Fisostigmina (reversível)	3–8 minutos	45–60 minutos
Piridostigmina (reversível)	Miastenia gravis oral: 30–45 minutos	Oral: 3–6 horas
Piridostigmina (reversível)	Miastenia gravis IV: 2–5 minutos	IV: 2–3 horas

IV = intravenoso

**Tabela: Biodisponibilidade e metabolismo dos inibidores de AChE**
Fármaco	Biodisponibilidade	Metabolismo
Inibidores centrais da AChE
Donepezil (reversível)	Bem absorvido oralmente. Biodisponibilidade: 100%	CYP3A4 hepático CYP2D6 hepático Glucuronidação
Rivastigmina (reversível)	Absorção oral rápida Biodisponibilidade: cerca de 40%.	Inativado por colinesterases
Inibidores AChE periféricos
Neostigmina (reversível)	Má absorção oral	Inactivado por colinesterases Metabolismo hepático
Fisostigmina (reversível)		Inativado por colinesterases
Piridostigmina (reversível)		Inativado por colinesterases Metabolismo hepático
Sialogogas
Pilocarpina	Rapidamente absorvido oralmente	Inativado por colinesterases
Agente procinético/promotilidade
Betanecol	Má absorção oral	Não suscetível à degradação por colinesterases

Indicações Clínicas

Os fármacos colinérgicos são usados para tratar muitas doenças, incluindo demência, glaucoma e como ajuda na cessação tabágica.

**Tabela: Agonistas muscarínicos**
Fármaco	Mecanismo	Indicações
Betanecol	Estimulação do recetor colinérgico muscarínico no músculo detrusor → contração do detrusor Estimulação do recetor colinérgico muscarínico no trato gastrointestinal → aumenta a motilidade gástrica ↑ Pressão no esfíncter esofágico inferior	Bexiga neurogénica Retenção urinária
Carbacol	Estimulação direta do recetor muscarínico no olho → constrição do músculo ciliar e contração da íris → ↑ saída de humor aquoso → ↓ pressão intraocular (PIO)	Miose para cirurgia (injeção intraocular)
Pilocarpina	Estimula a secreção de glândulas exócrinas Estimulação direta do recetor muscarínico no olho → ↓ PIO	As formas orais tratam a xerostomia. Gotas oftálmicas ↓ PIO e tratam glaucoma e indução de mitose.
Metacolina	Inalatório → estimula os recetores muscarínicos no músculo liso brônquico → contração das vias aéreas	Teste de diagnóstico da asma

**Tabela: Agonistas nicotínicos**
Fármaco	Mecanismo	Indicações
Nicotina	Ativa a via mesolímbica dopaminérgica (recompensa) Estimula os recetores nicotínicos nos gânglios autonómicos → Os efeitos periféricos (por exemplo, taquicardia, diaforese e náusea) diminuem com doses repetidas	Cessação tabágica
Succinilcolina	Estimula os recetores de ACh da placa motora	Indução e manutenção do bloqueio neuromuscular (anestesia)
Vareniclina (Chantix)	Alivia os sintomas de abstinência de nicotina por agonismo parcial dos recetores de nicotina Antagonista na presença de nicotina	A monoterapia mais eficaz para a cessação tabágica

**Tabela: Inibidores da acetilcolinesterase**
Fármaco	Mecanismo	Indicações
Donepezil (Aricept)	Inibidor da AChE	Tratamento da demência por Alzheimer (todas as fases)
Galantamina (genérico)	Inibidor da AChE e modulador de recetores nicotínicos	Tratamento da demência por Alzheimer leve a moderada
Neostigmina	Inibidor da AChE	Reversão de NMB Requer a coadministração de um agente anticolinérgico (por exemplo, glicopirrolato) para prevenir bradicardia
Fisostigmina (indisponível até ao final de 2022)	Inibidor da AChE	Tratamento da síndrome anticolinérgica Inversão de NMB
Piridostigmina	Inibidor da AChE	Tratamento da miastenia gravis Profilaxia de pré-exposição militar para a exposição a organofosfato (gás nervoso) Reversão de NMB não despolarizante Requer a coadministração de um agente anticolinérgico (por exemplo, glicopirrolato) para prevenir bradicardia
Rivastigmina	Inibidor da AChE	Demência por Alzheimer leve a moderada Demência da doença de Parkinson

AChE: acetilcolinesterase
NMB: bloqueio neuromuscular

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Cholinomimetic Activators and Effects

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os efeitos adversos primários dos fármacos colinérgicos são a consequência de uma estimulação excessiva do sistema nervoso parassimpático. Os sintomas resultam de níveis excessivos de ACh nas sinapses, glândulas, músculos lisos e placas motoras.

Efeitos adversos

A hiperatividade colinérgica pode resultar em crise colinérgica = os mesmos sinais e sintomas observados com o envenenamento por inibidores de colinesterase (gás nervoso):
- Os organofosfatos inibem a AChE.
- Revertido pela atropina
- Os sintomas são mais graves do que os efeitos secundários habituais dos medicamentos:
  - Diminuição da pressão arterial
  - GI: cólicas abdominais, diarreia e vómitos
  - Visão turva
  - Palor
  - Contração dos músculos faciais
Mnemónica para recordar os efeitos colinérgicos:
- Os agonistas colinérgicos muscarínicos exercem efeitos colaterais que podem ser lembrados pela mnemónica “SLUDGE“:
  - Salivação
  - Lacrimação
  - Urinação
  - Defecação/diarreia
  - Gastric Emptying (esvaziamento gástrico)
- Também “BBB“:
  - Bradicardia
  - Broncoconstrição
  - Broncorreia (excesso de secreção de muco)
Efeitos colaterais dos inibidores da AChE (por exemplo, donepezil):
- Mais comum: diarreia
- Bloqueio AV
- Bradicardia
- Convulsões
- Hemorragia gastrointestinal
- Cefaleias
- Insónias
- Perturbação do humor (por exemplo, depressão e ansiedade)

Contraindicações

Inibidores da AChE:
- Defeitos de condução cardíaca (risco de prolongamento QT, causando taquicardia ventricular)
- Asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
- Obstrução do trato urinário
- Historial ou risco de convulsões
- Historial ou risco de hemorragia gastrointestinal
Pilocarpina: Usar colírios para tratar glaucoma e comprimidos orais para tratar a xerostomia (por exemplo, síndrome de Sjögren):
- Contraindicado em glaucoma ângulo fechado
- Irite aguda
- Asma aguda
- Usar com precaução em insuficiência hepática.

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Cholinergic Toxicity, Myasthenic Crisis and Cholinergic Crisis

Tabela Comparativa

**Tabela: Comparação de colinérgicos**
Fármaco	Mecanismo	Indicações	Contraindicações
Betanecol	Éster de colina de ação direta	Xerostomia Retenção urinária Neuropatia diabética	Asma Insuficiência coronária Úlcera péptica Hipertiroidismo
Pilocarpina	Alcaloide vegetal de ação direta	Xerostomia Olho seco Testar para fibrose cística	Gravidez
Donepezil	Inibidor reversível da colinesterase	Doença de Alzheimer Demência de corpos de Lewy Traumatismo cranioencefálico	Úlcera péptica Asma Síndrome maligna dos neurolépticos Bloqueio AV
Neostigmina	Inibidor reversível da colinesterase	Miastenia grave Reverte relaxamento muscular	Obstrução mecânica GI Obstrução urinária
Piridostigmina	Inibidor reversível de colinesterase	Miastenia grave Hipotensão ortostática	Obstrução mecânica GI Obstrução urinária
Malatião	Inibidor irreversível da colinesterase	Piolhos Escabiose	Crianças Recém-nascidos

AV: auriculoventricular

Referências

Neurotransmitters and Neuromodulators. In: Nelson, L.S., Howland, M., Lewin, N.A., Smith, S.W., Goldfrank, L.R., Hoffman, R.S. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e. New York, NY: McGraw-Hill, 2019.
IBM Micromedex® DRUGDEX® (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Retrieved October 7, 2021, from https://www.micromedexsolutions.com
Arvanitakis, Z., Shah, R.C., & Bennett, D.A. (2019). Diagnosis and management of dementia: Review. JAMA. 322(16), pp. 1589–1599. https://doi.org/10.1001/jama.2019.4782
2019 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel (2019). American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
Rickey, L.M. (2019). Chronic urinary retention in women. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/chronic-urinary-retention-in-women
Lexicomp, Inc. (2021). Donepezil and memantine: Drug information. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/donepezil-and-memantine-drug-information
Lexicomp, Inc. (2021). Pilocarpine (systemic): Drug information. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pilocarpine-systemic-drug-information

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