Fármacos Antimaláricos

Ciclo de Vida e Profilaxia do Plasmodium

O tratamento da malária é dirigido para diferentes fases do ciclo de vida do Plasmodium:

• Fase hepática: alvo de esquizonticidas teciduais
• Fase sanguínea: alvo de esquizonticidas sanguíneos
• Fase dos gametócitos: alvo de gametocidas
• Fase hepática latente: os hipnozoítos podem originar infeções por P. ovale e P. vivax, microorganismos sensíveis a primaquina ou tafenoquina.

O tratamento consiste em 3 etapas:

1. Identificação da espécie infeciosa de Plasmodium
   • P. falciparum é a espécie mais grave; pode causar anemia e malária cerebral
2. Identificação da suscetibilidade da espécie de Plasmodium ao fármaco
   • Determinada pela origem geográfica da infeção
3. Estado clínico do paciente
   • No tratamento deve ser evitado o mesmo fármaco que foi utilizado na profilaxia

Profilaxia e prevenção da malária

• Os regimes profiláticos dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC, pela sigla em inglês) baseiam-se na região geográfica do viajante.
• Os viajantes devem consultar as diretrizes locais (variáveis consoante o país e as estações do ano)
• Princípios de prevenção
  • Cloroquina: escolha de primeira linha em áreas sem P. falciparum resistente
  • Mefloquina: escolha de primeira linha em áreas com P. falciparum resistente à cloroquina
  • Doxiciclina ou Malarone® (atovaquona + proguanil): em áreas com malária multirresistente
  • Primaquina: na profilaxia de P. vivax e P. ovale

Esquizonticidas Sanguíneos, Esquizonticidas Teciduais e Gametocidas

Esquizonticidas sanguíneos

• Cloroquina
  • Mecanismo de ação: impede a polimerização do grupo heme, que é tóxico para o parasita
  • Mecanismo de resistência:
    • Os microorganismos plasmodium desenvolvem transportadores de membrana para ejetar o heme intracelular.
    • P. falciparum desenvolve um transportador para a própria cloroquina, codificado pelo gene transportador da cloroquina P. falciparum (pfcrt).
  • Efeitos adversos em doses baixas:
    • Alterações gastrointestinais (GI) (náuseas, cólicas, diarreia)
    • Erupção cutânea
    • Cefaleias
  • Efeitos colaterais em altas doses:
    • Reações cutâneas graves
    • Neuropatias periféricas, psicose tóxica, danos retinianos e auditivos
    • Disfunção miocárdica
    • Pode precipitar crises de porfiria
• Quinina
  • Mecanismo de ação: juntamente com o dsDNA, previne a separação das cadeias, bloqueando a replicação e a transcrição
  • Utilizado em P. falciparum resistente à cloroquina
  • Frequentemente combinado com doxiciclina ou clindamicina, de forma a para encurtar a duração e limitar a toxicidade
  • Toxicidade:
    • Cinchonismo (desconforto GI, cefaleia, vertigem, visão turva, acufenos)
    • Hemólise em pacientes com deficiência de G6PD
    • Febre da água negra (hemólise intravascular)
• Mefloquina
  • Estrutura química semelhante à do quinino
  • Mecanismo de ação: cria partículas do grupo heme tóxicas em vacúolos alimentares
  • Agente de primeira linha: administrado semanalmente (4 semanas antes e 1 semana depois)
  • Toxicidade:
    • Desconforto GI, erupção cutânea, cefaleias, tonturas
    • Pesadelos
    • Pode causar distúrbios da condução cardíaca e convulsões em altas doses

Esquizonticidas teciduais

• Primaquina
  • Esquizonticida e gametocida tecidual
  • Usado em combinação com um esquizonticida sanguíneo
  • Mecanismo de ação: forma metabolitos de quinolina-quinona que atuam como oxidantes
  • Elimina os estadios hepáticos latentes (hipnozoítos) de P. vivax e P. ovale
  • Toxicidade:
    • Desconforto GI, cefaleias
    • Metemoglobinemia, toxicidade em pacientes com deficiência de G6PD (hemólise)
    • Contraindicado na gravidez

Gametocidas

• Elimina estadios sexuais e previne a transmissão para mosquitos

Gametocida + esquizonticida:

• Quinina: gametocida contra P. vivax e ovale
• Primaquina: gametocida contra P. falciparum, malariae, ovale e vivax

Artemisininas e Antifolatos

Artemisininas

• Esquizonticidas sanguíneos
• Não são utilizadas em monoterapia, de forma a prevenir resistências
• Fármacos eficazes apenas contra estirpes resistentes à quinina
• Mecanismo de ação: acumulam-se nos vacúolos alimentares dos protozoários e, uma vez metabolizados, libertam radicais livres tóxicos
  • Efeitos adversos raros de náuseas, vómitos e diarreia
  • Não estão associados a problemas congénitos ou nados-mortos em mulheres
• Apresentam uma semi-vida curta e não estão indicados na profilaxia da malária
• Artesunato IV: tratamento da malária grave
• Artemeter-lumefantrina: recomendado pelo CDC no tratamento da malária sem complicações em adultos e crianças com peso ≥ 5kg
  • Não deve ser utilizado nos pacientes em profilaxia com mefloquina
• Halofantrina: Ativo contra todas as 4 espécies de plasmodium da malária
  • Indisponível nos Estados Unidos
  • Não é recomendado pelo CDC devido a efeitos adversos cardíacos
  • Contraindicado na gravidez
• Diidroartemisinina-piperaquina: indisponível nos Estados Unidos e não recomendado pelo CDC devido à resistência generalizada

Fármacos antifolatos

• Profilaxia e tratamento de infeções por P. falciparum multirresistente
• Mecanismo de ação: antimetabolitos, bloqueiam a síntese do ácido fólico
• Proguanil
  • Inibe o protozoário dihidrofolato redutase (DHFR)
  • Usado em combinação com atovaquona
• Pirimetamina
  • Inibe a enzima DHFR
  • A sua combinação com sulfadoxina (Fansidar®) inibe a dihidrofolato redutase e a dihidropteroato sintetase
  • Não é utilizado nos Estados Unidos
• Sulfonamidas
  • Mecanismo de ação: inibem a dihidropteroato sintetase
  • Reações adversas: erupções cutâneas, distúrbios gastrointestinais, hemólise, alterações renais
  • Sulfadoxina-pirimetamina: não utilizado nos Estados Unidos
  • Dapsona: raramente usado
• Combinação de pirimetamina e sulfadoxina: efeitos sinérgicos através de um bloqueio sequencial
• Toxicidade:
  • Erupção cutânea, desconforto GI
  • Contraindicados na gravidez

Eritricidas e Outras Alternativas

Eritricidas

• Atovaquona
  • Malarone® (atovaquona + proguanil)
  • Indicada no tratamento e profilaxia, uma vez por dia
  • É um tratamento alternativo na infeção por P. jiroveci
  • Mecanismo de ação: interfere na cadeia transportadora de eletrões mitocondrial
  • Toxicidade:
    • Dor abdominal
    • Alterações GI
• Halofantrina
  • Ativo contra as formas eritrocíticas de todas as 4 espécies da malária
  • Não é usado como agente quimioprofilático
  • Elevada cardiotoxicidade: prolongamento do intervalo QT
  • Embriotóxico: contraindicado na gravidez

Outras alternativas

• Doxiciclina
  • Utilizada na quimioprofilaxia para viajantes
  • Mecanismo desconhecido
• Amodiaquina
  • Barato
  • Utilizada maioritariamente nos países em desenvolvimento
  • Administrada em dose fixa com artesunato
  • Toxicidade:
    • Agranulocitose e anemia aplásica

Efeitos Adversos

Descrição Geral