Estatinas

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMG-CoA redutase, que é a etapa limitante na biossíntese do colesterol no fígado.

Estrutura química

As estatinas são análogos estruturais da HMG-CoA.

• Algumas estatinas são pró-fármacos inativos com um anel de lactona → hidrolisadas no organismo para a forma aberta e ativa
• Outras estatinas são moléculas ativas que contêm flúor.

Mecanismo de ação

Fisiologia normal:

• A maior parte do colesterol circulante tem origem endógena e não da dieta.
• A HMG-CoA redutase converte a HMG-CoA em mevalonato (um precursor do colesterol) no fígado.
• Este é um passo limitante na síntese de colesterol.

Estatinas:

• Inibem competitivamente a enzima HMG-CoA redutase nas células hepáticas
• Ocupam parte do local de ligação da HMG CoA → bloqueam o acesso deste substrato à zona ativa da enzima
• ↓ Síntese de colesterol e isoprenóides intermédios (compostos lipídicos com vias inflamatórias a jusante)
• ↓ Níveis de colesterol nos hepatócitos → regulação positiva dos recetores de LDL→ ↑ captação de LDL da circulação
• Nota: O efeito do fármaco deve-se principalmente ao ↑ expressão do recetor de LDL (não necessariamente à redução da biossíntese interna do colesterol).

Efeitos fisiológicos

• ↓↓ LDL em 20%–60%
• ↓ Produção de VLDL
• ↓ Níveis de triglicerídeos:
  • Redução de 15%–30%
  • Devido à ↓ síntese de VLDL e remoção de partículas remanescentes de VLDL
• ↑ Níveis de HDL (modesto)
• Efeitos da ↓ formação de isoprenóides:
  • ↓ Espécies reativas de oxigénio
  • Melhoria da função endotelial por ↑ biodisponibilidade de óxido nítrico
  • ↓ Inflamação vascular
  • ↓ Agregação plaquetária (prevenção da formação de coágulos)
  • Estabilização de placas ateroscleróticas

Farmacocinética

Absorção

• Todas as estatinas são administradas por via oral.
• Pode ocorrer diminuição da absorção quando ingerido com alimentos (exceção: lovastatina).

Distribuição

• Alta ligação a proteínas plasmáticas
• Amplamente distribuída pelo organismo, incluindo:
  • Barreira hematoencefálica
  • Placenta
  • Leite materno
• Solubilidade:
  • A maioria é lipofílica, permitindo a entrada passiva nos hepatócitos.
  • As estatinas hidrofílicas não passam facilmente pelas membranas:
    • Maior probabilidade de permanecerem no plasma
    • As proteínas transportadoras de aniões orgânicos (PTAOs) auxiliam a entrada nos hepatócitos.

Metabolismo

• Sofrem efeito de 1.ª passagem pelo fígado
• A maioria é metabolizada por membros da superfamília do citocromo P450 de enzimas oxidantes de fármacos:
  • CYP2C9
  • CYP3A4
• Exceção: pravastatina (metabolizada por sulfatação e conjugação)

Excreção

• Bílis (maioria)
• Urina (5%–20%)

Classificação

As estatinas são classificadas com base na sua percentagem de redução de LDL e dose:

• Estatinas de alta potência (diminuição do LDL em ≥ 50% do basal):
  • Atorvastatina: 40-80 mg
  • Rosuvastatina: 20-40 mg
• Estatinas de moderada potência (diminuição do LDL em 30%–40% do basal):
  • Atorvastatina: 10-20 mg
  • Rosuvastatina: 5-10 mg
  • Sinvastatina: 20-40 mg
  • Pravastatina: 40-80 mg
  • Lovastatina: 40mg
  • Fluvastatina: 40 mg duas vezes por dia
  • Pitavastatina: 2-4 mg
• Estatinas de baixa potência (diminuição do LDL em ≤ 30% do basal):
  • Sinvastatina: 10mg
  • Pravastatina: 10-20 mg
  • Fluvastatina: 20-40 mg
  • Pitavastatina: 1 mg

Indicações

Eventos cardiovasculares major adversos

As estatinas estão indicadas no tratamento de dislipidemias com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares major adversos:

• Eventos cardiovasculares major adversos são definidos como 1 ou uma combinação dos seguintes:
  • Enfarte do miocárdio (EM) não fatal
  • Acidente vascular cerebral (AVC) não fatal
  • Procedimentos de revascularização
  • Morte cardíaca
• Prevenção primária de eventos cardiovasculares major adversos:
  • Para um doente que nunca apresentou previamente um evento vascular aterosclerótico (doença cardiovascular):
    • LDL > 100 mg/dL
    • Com base no cálculo do risco cardíaco (inclui diabetes, hipertensão, tabagismo e idade)
  • A justificação baseia-se nos seguintes dados:
    • Relação contínua, positiva e graduada entre a concentração de LDL e eventos cardiovasculares e mortalidade
    • Evidência de que a ↓ LDL em pacientes com diferentes níveis de LDL ↓ o risco de doença cardiovascular (benefício clínico)
  • O risco de EM é a maior ↓ de todos os eventos cardiovasculares.
  • Há benefício na redução do LDL com o tratamento com estatinas em praticamente todos os níveis de risco cardiovascular.
• Prevenção secundária de eventos cardiovasculares major adversos:
  • Para pacientes com doença cardiovascular preexistente com:
    • EM
    • AVC
    • Angina estável ou instável
    • Aneurisma da aorta
    • Outra doença arterial isquémica na presença de aterosclerose
  • O tratamento com estatinas provoca uma diminuição estimada de:
    • 60% no número de eventos cardíacos
    • 17% em AVC
  • Maior benefício com estatinas de alta potência

Hipercolesterolemia familiar (HF)

• Doença genética que provoca perda da função do recetor de LDL
• Manifesta-se com ↑ níveis de LDL desde o nascimento
• Os níveis de LDL são geralmente > 190 mg/dL.
• Pode resultar em doença cardíaca coronária aterosclerótica prematura e morte
• Nota: As estatinas podem ser menos eficazes, especialmente naqueles com HF homozigótica.

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Efeitos musculares:
  • Mialgia:
    • Efeito adverso mais comum
    • Dor, fadiga e sensibilidade musculares
    • Níveis normais de CK
  • Miopatia:
    • Fraqueza muscular
    • Sem dor
    • A CK pode ou não estar elevada.
  • Miosite:
    • Inflamação muscular
    • Sintomas musculares
    • ↑ CK
  • Mionecrose e rabdomiólise (raro):
    • Sintomas musculares
    • CK > 10 vezes o limite superior do normal
    • Mioglobinúria ou insuficiência renal aguda
• Aumento das transaminases:
  • Não é necessária a monitorização regular dos níveis de transaminases
  • Geralmente observa-se o aumento dos níveis de transaminases nos primeiros 3 meses de tratamento.
  • Dose dependente
  • Níveis < 3 vezes o limite superior do normal são aceitáveis.
  • A lesão hepática grave é rara.
• ↑ Risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2:
  • Ocorre em pacientes com fatores de risco
  • Os benefícios geralmente superam os riscos.

Interações farmacológicas

• Fármacos que inibem o CYP3A4 → ↑ concentração sanguínea das estatinas
  • Toranja, sumo de toranja e laranjas amargas
  • Ciclosporina
  • Antibióticos macrólidos (exceto a azitromicina)
  • Bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos
  • Inibidores da protease do HIV
  • Antifúngicos azóis
  • Amiodarona
  • Nefazodona
  • Rifampicina
• Inibidores da PTAO → ↑ concentração sanguínea das estatinas
  • Ciclosporina
  • Antivíricos de ação direta para o vírus da hepatite C
  • Rifampicina
• Associado a ↑ toxicidade muscular:
  • Niacina
  • Fenofibratos
  • Colchicina
• Outras considerações:
  • Sequestradores de ácidos biliares: ↓ absorção de estatinas
  • Varfarina: A fluvastatina aumenta os níveis de varfarina através da inibição do CYP2C9.
  • Dabigatrano: ↑ risco de hemorragia grave

Contraindicações

• Doença hepática ativa
• Gravidez
• Amamentação

Comparação de Estatinas

A tabela seguinte compara e contrasta os fármacos da classe das estatinas. Estes estão listados por ordem decrescente de potência.