Esclerose Tuberosa

Descrição Geral

Epidemiologia

• Prevalência: 1 em 6.000–10.000 recém-nascidos nos Estados Unidos
• Os homens e mulheres são igualmente afetados.

Etiologia

• Hereditariedade autossómica dominante
• Mutação de perda de função no:
  • Gene TSC1 (25% dos casos):
    • Localizado no cromossoma 9 (braço longo)
    • Codifica a hamartina → proteína supressora tumoral
  • Gene TSC2 (75% dos casos):
    • Localizado no cromossoma 16 (braço curto)
    • Codifica a tuberina → proteína supressora tumoral
• Mutações espontâneas em 80% dos casos

Fisiopatologia

• A patologia ocorre quando a base fisiológica da quiescência celular é interrompida.
• Hipótese de 2 eventos:
  • Supressor tumoral:
    • As proteínas supressoras tumorais garantem que a célula permanece na fase do ciclo celular de quiescência.
    • Perda de função → sinal inibitório é suprimido → células passam menos tempo na fase G1
  • Via mTOR:
    • Modificação pós-traducional que resulta na regulação positiva do ciclo celular.
    • Normalmente controlada pelo complexo tuberina-hamartina
    • A perda do complexo resulta em regulação positiva contínua e crescimento de células.

Apresentação Clínica

Características dermatológicas (95%)

• Manchas em forma de folha (ash leaf spots):
  • Máculas hipopigmentadas (> 5 mm)
  • Localizadas no troncos/extremidades
  • Presentes desde o nascimento
  • ≥ 3 geralmente são o primeiro sinal de complexo de esclerose tuberosa (CET)
• Manchas de Shagreen:
  • Nódulos da cor da pele
  • Pele espessa e de formato irregular (semelhante a couro)
  • Geralmente localizados na parte inferior das costas
• Angiofibroma:
  • Manchas vermelhas ou pequenas protuberâncias cutâneas
  • Aparecem por volta dos 3-5 anos de idade e aumentam com o tempo
  • Padrão de borboleta no rosto (região malar)
  • Fibromas ungueais: nódulos lisos, firmes e da cor da pele que emergem das pregas ungueais.
• Lesões de confetti:
  • Máculas hipopigmentadas (< 3 mm)
  • Múltiplas
  • Dispersas pelo corpo

Achados do SNC (70%)

• Tubérculos corticais
• Hamartoma glioneuronal
• Astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs, pela sigla em inglês)
• Nódulos subependimários
• Apresenta-se com:
  • Epilepsia
  • Espasmos infantis
  • Défice cognitivo
  • Alterações comportamentais
  • Sintomas de aumento da pressão craniana:
    • Cefaleia
    • Vómitos
    • Diplopia

Achados cardiopulmonares (40%)

• Rabdomiomas cardíacos: talvez detetados no útero
• Coartação da aorta
• Linfangioleiomiomatose (LAM) do pulmão (semelhante à fibrose pulmonar difusa): apresenta-se com dispneia ou pneumotórax

Achados renais

• Angiomiolipomas
• Cistos renais
• Apresenta-se com:
  • Hemorragia
  • Dor no flanco
  • Hematúria
  • Massa abdominal dolorosa

Achados oftálmicos (30%)

• Hamartoma de retina
• Manchas retinianas acrómicas (manchas hipopigmentadas)

Diagnóstico

Nenhuma apresentação clínica de CET, isoladamente, é considerada diagnóstico.

• História e exame físico detalhados
• O exame completo da pele do corpo inteiro é crucial.
• Estudos de imagem para descartar manifestações cardíacas ou renais:
  • Ecografia
  • TAC
  • RMN
• Critérios diagnósticos de CET:
  • 2 características clínicas principais OU
  • 1 característica clínica principal e ≥ 2 secundárias
• Provável CET:
  • 1 característica clínica principal OU
  • ≥ 2 características clínicas secundárias

Critérios diagnósticos de CET

• Critérios genéticos: presença de mutação TSC1 ou TSC2
• Critérios clínicos:
  • Características principais:
    • Manchas em forma de folha
    • Manchasde Shagreen
    • Angiofibroma
    • Fibroma ungueal
    • Múltiplos hamartomas retinianos
    • Achados no SNC
    • Rabdomioma cardíaco
    • Linfangioleiomiomatose (LAM)
    • Angiomiolipoma
  • Características secundárias:
    • Lesões no esmalte dentário
    • Fibromas intraorais
    • Manchas retinianas acrómicas
    • Múltiplos cistos renais
    • Hamartoma não renal

Tratamento

• Uma abordagem multidisciplinar visa monitorizar e tratar as manifestações clínicas da doença.
• O aconselhamento sobre testes genéticos e modo de hereditabilidade deve ser discutido.

Manifestações do SNC

• Epilepsia:
  • Educar os pais sobre os espasmos infantis.
  • Realizar EEG rotineiramente
  • Tratamento de espasmos/convulsões:
    • Vigabatrina se espasmos infantis
    • Antiepiléticos
    • Resseção cirúrgica do tumor se casos resistentes ao tratamento
• Tumores:
  • RMN a cada 1-3 anos
  • Tratamento:
    • Ressecção cirúrgica
    • Inibidores do mTOR: everolimus
• Manifestações neuropsiquiátricas:
  • Monitorizar as capacidades e o humor do doente em cada visita.
  • Intervir com apoio e intervenção precoce, conforme necessário.

Manifestações cardíacas

• Casos assintomáticos:
  • ECGs são feitos ao diagnóstico, como um basal, e a cada 3 anos até que ocorra a regressão do rabdomioma.
• Casos sintomáticos:
  • Precisam de avaliações mais próximas, principalmente das vias de condução, usando exames de ECG ambulatórios.

Manifestações renais

• RMN abdominal a cada 3 anos
• Monitorização da TFG e da pressão arterial anualmente
• Tratamento:
  • Angiomiolipoma:
    • Embolização arterial
    • Inibidores do mTOR
    • Ressecção cirúrgica
  • Cistos renais: controlar a hipertensão

Manifestações cutâneas

• Exame de pele detalhado anual
• Aconselhamento sobre a proteção solar
• Aconselhamento contra o uso de tratamentos sem receita médica
• Tratar lesões desfigurantes usando terapêuticas a laser

Olhos e manifestações dentárias

• Realizar o exame oftalmológico anualmente.
• Exames odontológicos anualmente

Manifestações respiratórias

• Aconselhamento contra o tabagismo e o uso de estrogénio em mulheres
• TAC de alta resolução a cada 5 a 10 anos (mais frequentemente se forem detetados cistos)
• Tratamento:
  • Inibidores do mTOR: sirolimus (1ª linha), everolimus
  • Transplante pulmonar

Diagnóstico Diferencial

• Vitiligo: distúrbio de despigmentação mais comum; causado pela destruição dos melanócitos. A etiologia do vitiligo é desconhecida, mas os fatores genéticos e autoimunes podem desempenhar um papel. A apresentação é com máculas ou manchas hipopigmentadas ou despigmentadas. As manchas em forma de folha e as manchas de confetti podem, inicialmente, ser confundidas com a hipopigmentação observada no vitiligo. No entanto, a mucosa é poupada no CET, e as lesões geralmente não são encontradas em redor da pele que cobre as articulações. O vitiligo não se apresenta com epilepsia ou hamartomas.
• Neoplasia endócrina múltipla (MEN, pela sigla em inglês): condição hereditária autossómica dominante caracterizada por ≥ 2 tumores produtores de hormonas envolvendo órgãos endócrinos. O MEN1 pode apresentar angiofibromas num padrão malar de borboleta, semelhante ao observado no CET; entretanto, outras alterações endócrinas, especialmente o envolvimento da glândula paratiroide, não são observadas no CET e podem diferenciar as duas condições.
• Epilepsia: distúrbio cerebral crónico marcado por convulsões recorrentes e não provocadas. Estas crises podem ser classificadas como focais ou generalizadas e idiopáticas ou secundárias a outra condição, como a esclerose tuberosa. A apresentação clínica correlaciona-se com a classificação do distúrbio epilético. O diagnóstico é confirmado com EEG. Alguns distúrbios epiléticos resolvem com o tempo, mas muitos requerem medicação antiepilética vitalícia para o seu tratamento; em alguns casos refratários, podem ser necessários procedimentos cirúrgicos.