Esclerose Múltipla

Definição e Epidemiologia

Definição

A esclerose múltipla (EM) é uma doença imunomediada que resulta da desmielinização dos nervos do SNC.

• Leva à degeneração de axónios no cérebro e na medula espinhal
• Normalmente apresenta um curso em picos com períodos alternados de crises e remissões

Epidemiologia

• Doença inflamatória mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do cérebro e da medula espinhal
• Uma das causas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns de incapacidade de longo prazo em doentes jovens
• Encontrada em todos os grupos étnicos, mas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em caucasianos
• Prevalência: 50-300 por 100 000 pessoas (dependendo da região)
• Proporção de mulheres para homens: 2-3:1
• Idade de início dos sintomas: 20-40 anos

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

A etiologia exata da EM é desconhecida. A doença é considerada multifatorial, com a predisposição genética e os fatores ambientais a desempenhar papeis contributivos.

Fatores genéticos:

• Nenhum gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics herdado específico; prováveis influências poligenéticas
• Mutações no MHC classe II estão associadas a um risco 2–4 vezes maior.
• O polimorfismo do receptor Receptor Receptors are proteins located either on the surface of or within a cell that can bind to signaling molecules known as ligands (e.g., hormones) and cause some type of response within the cell. Receptors da interleucina também parece aumentar o risco.
• A presença do alelo HLA-DRB1 * 15 parece aumentar o risco.
• A presença do alelo HLA-A HLA-A Polymorphic class I human histocompatibility (HLA) surface antigens present on almost all nucleated cells. At least 20 antigens have been identified which are encoded by the a locus of multiple alleles on chromosome 6. They serve as targets for t-cell cytolytic responses and are involved with acceptance or rejection of tissue/organ grafts. Organ Transplantation * 02 parece diminuir o risco e conferir efeitos protetores.
• Sexo feminino e história familiar de doença parecem aumentar o risco.
• A simultaneidade da doença entre gémeos monozigóticos é de aproximadamente 35%.
• A simultaneidade da doença entre familiares de primeiro grau é de 3%–4%.

Fatores ambientais:

• Fatores que aumentam o risco de doença:
  • Tabagismo
  • Viver a altitudes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome elevadas
  • História de infeções por EBV EBV Epstein-barr virus (EBV) is a linear, double-stranded DNA virus belonging to the herpesviridae family. This highly prevalent virus is mostly transmitted through contact with oropharyngeal secretions from an infected individual. The virus can infect epithelial cells and B lymphocytes, where it can undergo lytic replication or latency. Epstein-Barr Virus
  • História de infeções por HHV-6 HHV-6 Human herpesvirus (HHV)-6 and HHV-7 are similar double-stranded DNA viruses belonging to the Herpesviridae family. Human herpesviruses are ubiquitous and infections are commonly contracted during childhood. Human Herpesvirus 6 and 7
  • Obesidade no início da adolescência
  • Níveis baixos de vitamina D
• Fatores que diminuem o risco de doença:
  • Maior exposição à luz solar
  • Altos níveis de vitamina D
• A distribuição geográfica sugere que a prevalência aumenta com o aumento da distância do equador.

Patogénese

• O sistema imunológico assume como alvo os oligodendrócitos, que formam uma bainha protetora de mielina ao redor das fibras nervosas → reação inflamatória → dano e morte de oligodendrócitos → desmielinização (perda da bainha protetora de mielina) no SNC (ou seja, cérebro, medula espinhal, nervos óticos)
• Dano axonal e degeneração → deterioração irreversível das fibras nervosas → comprometimento da transmissão efetiva dos potenciais de ação
• Sítios com maior probabilidade de desmielinização:
  • Substância branca periventricular
  • Nervo óptico
  • Tronco cerebral
  • Pedúnculos cerebelares
  • Corpo caloso
  • Medula espinhal

Apresentação Clínica

Formas clínicas

• Síndrome clinicamente isolada ( CIS CIS Multiple Sclerosis, pela sigla em inglês):
  • Episódio com duração de 24 horas e acompanhado por sintomas neurológicos típicos na EM
  • Em alguns casos, esta é a primeira manifestação de EM.
  • Os indivíduos afetados podem ou não desenvolver EM.
• EM recorrente-remitente:
  • Forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
  • Caracterizada por recidivas ou recorrências de sintomas seguidas por períodos de remissão
  • Durante as recaídas, os sintomas existentes pioram e/ou podem ocorrer novos sintomas.
  • A doença é estável entre as recidivas.
• EM progressiva secundária ( SPMS SPMS Multiple Sclerosis, pela sigla em inglês):
  • Ocorre em cerca de 50% dos doentes com EM recorrente-remitente
  • Caracterizada por recidivas e remissões contínuas com agravamento progressivo da doença e desenvolvimento de novas lesões do SNC entre as recidivas
• EM progressiva primária ( PPMS PPMS Multiple Sclerosis, pela sigla em inglês):
  • Forma menos comum (aproximadamente 15% dos casos)
  • Caracterizada por progressão constante e agravamento da doença e dos sintomas
  • As exacerbações agudas podem, ainda, ocorrer com agravamento dos sintomas ou com o aparecimento de novos sintomas.

Sinais e sintomas

• As exacerbações agudas são definidas como uma disfunção transitória com duração de pelo menos 24 horas.
• As recaídas são caracterizadas por sintomas que duram pelo menos 24 horas com remissão> 30 dias desde a última recaída.
• Fenómeno de Uhthoff: a exacerbação dos sintomas ocorre com o aumento da temperatura corporal (febre, exercícios, banhos quentes).
• Sintomas constitucionais:
  • Fadiga
  • Cefaleias
• Perturbações sensitivas:
  • Disestesia (alteração da sensibilidade, sensação desagradável e/ou dolorosa ao toque)
  • Hipoestesia (perda total ou parcial da sensibilidade)
  • Perda ou alteração da sensação de vibração
  • Neuralgia (sensação de queimadura, dor aguda)
  • Sinal de Lhermitte: sensação de impulsos elétricos repentinos ao longo da coluna e extremidades, que são normalmente provocados pela flexão do pescoço
• Alterações motoras:
  • Fraqueza muscular
  • Espasticidade
  • Hiperreflexia
  • Alteração da capacidade motora fina
  • Sinal de Babinski positivo (o primeiro dedo do pé estende-se para cima e os restantes abrem em leque)
  • Reflexo abdominal ausente (ausência de contração do músculo abdominal após estimulação da parede abdominal anterior)
• Alterações oculares:
  • Neuvrite ótica ou retrobulbar (manifestação precoce comum):
    • Frequentemente unilateral
    • Pode manifestar-se com défice visual, daltonismo e dor com os movimentos oculares
    • Pode ser encontrada a pupila de Marcus Gunn: a pupila não reage apropriadamente à luz, como seria de esperar; tipo de defeito pupilar aferente relativo
  • Oftalmoplegia internuclear:
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente bilateral do que unilateral
    • Ocorre devido a lesão no fascículo longitudinal medial
    • Resulta em alteração dos movimentos horizontais conjugados dos olhos
    • O músculo reto medial enfraquecido, ipsilateral à lesão, prejudica a adução naquele olho, com consequente nistagmo visto no olho abdutor contralateral com o olhar lateral.
  • Visão turva
  • Escotoma central
  • Perda de visão indolor durante horas ou dias
  • Visão dupla
  • Visão monocular
• Disfunção autonómica:
  • Incontinência intestinal ou urinária
  • Obstipação
  • Acumulação de urina residual
  • Disfunção erétil
  • Secura vaginal
• Sintomas do tronco cerebral/cerebelar:
  • Vertigem/tonturas
  • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia/ alteração da marcha
  • Perda de equilíbrio ou da coordenação
  • Disartria
  • Tríade de Charcot:
    • Nistagmo
    • Fala entrecortada
    • Tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies volicional (pode ser interrompido por vontade do indivíduo)
• Sintomas psicológicos:
  • Humor Humor Defense Mechanisms deprimido
  • Alterações emocionais
  • Défices de memória
  • Défices de concentração
  • Comprometimento cognitivo (manifestação tardia)

Diagnóstico

O diagnóstico de EM é de exclusão, o que significa que são excluídos os sintomas neurológicos que podem ser melhor explicados por uma condição diferente da EM. O diagnóstico é obtido com o seguinte:

• História e exame físico
• A imagem de todo o SNC com RMN do cérebro e da coluna é o exame de eleição:
  • Revela múltiplas placas escleróticas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente nas áreas periventriculares relacionadas com a perda/desmielinização de oligodendrócitos e gliose reativa
  • Sequência T1: encontradas lesões hipointensas (“buracos negros”) (mau prognóstico)
  • Sequência T2 ou sequência de recuperação de inversão atenuada por fluídos ( FLAIR FLAIR Magnetic Resonance Imaging (MRI), pela sigla em inglês): encontradas lesões hiperintensas (brilhantes)
  • RNM com contraste (gadolínio): o realce pelo contraste de lesões ativas é indicativo de inflamação aguda por até 6 semanas após uma exacerbação.
• EEG EEG Seizures:
  • Os potenciais evocados visuais têm a capacidade de detetar lesões inativas em até 70% dos casos.
  • Mostra atraso da condução no nervo ótico com latência aumentada (atraso da resposta à estimulação)
• Punção lombar/exame do LCR:
  • ↑ Contagem de leucócitos (pleocitose linfocítica)
  • ↑ Proteína básica de mielina
  • A presença de múltiplas bandas oligoclonais é indicativa de síntese intratecal de IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis e é diagnóstica (também indica mau prognóstico se observada no início do curso da doença).
• Critérios de McDonald: com base na disseminação temporal e espacial das lesões do SNC
  • Considera a presença de novas lesões e/ou exacerbações ao longo do tempo, E
  • Evidência objetiva de lesões em diferentes áreas do SNC

Tratamento

Atualmente, não há cura para a EM. Os objetivos do tratamento são melhorar os sintomas, retardar a progressão da doença e manter a qualidade de vida.

Tratamento das exacerbações agudas da EM

• Corticosteroides orais ou IV (e.g., metilprednisolona)
• Plasmaferese, se não responder a esteroides

Os agentes modificadores de prognóstico são usados para prevenir recaídas e retardar a progressão da doença

• Anticorpos monoclonais:
  • Exemplos:
    • Natalizumab Natalizumab A humanized monoclonal immunoglobulin g4 antibody to human integrin alpha4 that binds to the alpha4 subunit of integrin alpha4beta1 and integrin alpha4beta7. It is used as an immunologic factor in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis and Crohn’s disease. Crohn Disease
    • Ocrelizumab Ocrelizumab Immunosuppressants
    • Rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants
    • Ofatumumab
    • Ublituximab
    • Alemtuzumab
  • Risco de infeções, incluindo leucoencefalopatia multifocal Multifocal Retinoblastoma progressiva (infeção cerebral frequentemente fatal)
• Moduladores do recetor da esfingosina 1-fosfato (S1PR, pela sigla em inglês):
  • Alteram a migração e o sequestro de linfócitos
  • Exemplos:
    • Fingolimod Fingolimod A sphingosine-derivative and immunosuppressive agent that blocks the migration and homing of lymphocytes to the central nervous system through its action on sphingosine 1-phosphate receptors. It is used in the treatment of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis
    • Siponimode
    • Ozanimod
    • Ponesimod
    • Cladribina
• Outros imunomoduladores:
  • Interferão beta: risco de hepatotoxicidade
  • Acetato de glatirâmero: suprime a vertente Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions do sistema imunitário
  • Fumarato de dimetilo
  • Teriflunomida

Gestão de sintomas relacionados

• Espasticidade: tizanidina, baclofeno, toxina botulínica, cannabis
• Dor: anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina), duloxetina
• Fadiga: amantadina, modafinil Modafinil Stimulants, inibidores seletivos da recaptação da serotonina
• Distúrbios da marcha: fampridina
• Distúrbios da bexiga:
  • Bexiga hiperativa/hiperatividade do detrusor: anticolinérgicos (oxibutinina, tolterodina)
  • Distúrbio miccional: alfa-bloqueadores (fenoxibenzamina, prazosina)
  • Retenção urinária: autocateterismo intermitente
• Disfunção erétil: tadalafil Tadalafil A carboline derivative and phosphodiesterase 5 inhibitor that is used primarily to treat erectile dysfunction; benign prostatic hyperplasia and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors, sildenafil Sildenafil A phosphodiesterase type-5 inhibitor; vasodilator agent and urological agent that is used in the treatment of erectile dysfunction and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors
• Obstipação: amolecer as fezes, laxantes
• Depressão: inibidores seletivos da recaptação da serotonina ( escitalopram Escitalopram Serotonin Reuptake Inhibitors and Similar Antidepressants, sertralina, paroxetina)

Intervenções não farmacológicas

• Fisioterapia
• Terapia ocupacional
• Terapia da fala
• Aconselhamento pré-gravidez

Diagnóstico Diferencial

• Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença autoimune que pode afetar praticamente qualquer sistema orgânico. Os doentes geralmente sofrem de doença renal e fotossensibilidade e também podem apresentar sintomas neurológicos de parestesias, formigueiros, dores de cabeça e confusão. Doentes com LES geralmente apresentam teste positivo para ANA com anticorpos anti-ADN de cadeia dupla. O tratamento é feito com imunossupressores.
• Neurossífilis: manifestação da sífilis terciária causada pela espiroqueta Treponema pallidum Treponema pallidum The causative agent of venereal and non-venereal syphilis as well as yaws. Treponema. Doentes com neurossífilis podem apresentar dores de cabeça, distúrbios do humor Humor Defense Mechanisms e comprometimento da memória. A desmielinização também pode ocorrer na neurossífilis, especificamente a desmielinização da coluna dorsal da coluna vertebral, que leva à ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia (conhecida como tabes dorsalis Tabes dorsalis Parenchymatous neurosyphilis marked by slowly progressive degeneration of the posterior columns, posterior roots, and ganglia of the spinal cord. The condition tends to present 15 to 20 years after the initial infection and is characterized by lightning-like pains in the lower extremities, urinary incontinence; ataxia; severely impaired position and vibratory sense, abnormal gait, optic atrophy; Argyll-Robertson pupils, hypotonia, hyperreflexia, and trophic joint degeneration. Syphilis). O tratamento de primeira linha para neurossífilis é a penicilina.
• Neurossarcoidose: condição em que os granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis sarcoides são depositados no SNC. A neurossarcoidose apresenta-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente com defeitos dos nervos cranianos ou distúrbios visuais. O diagnóstico é baseado em estudos de imagem, detetando granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis e obtendo um diagnóstico histológico com biópsia.
• Deficiência de vitamina B12 (cobalamina): condição que se apresenta com sintomas neurológicos leves, como parestesias e formigueiros nas extremidades. À medida que a deficiência se torna mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave, os doentes podem desenvolver confusão mental, alterações psiquiátricas e ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia. A deficiência de vitamina B12 pode ser tratada com reposição intramuscular de vitamina B12.