Doenças do Metabolismo de Aminoácidos

Homocistinúria

Descrição Geral

A cistinúria é uma doença metabólica hereditária do metabolismo da metionina que resulta na elevação dos níveis plasmáticos e urinários de homocisteína e causa uma gama de manifestações clínicas.

Fisiopatologia

Há duas vias metabólicas normais da metionina:

• Transsulfuração:
  • Catalizada pela cistationina β-sintase
  • Requre fosfato piridoxal (vitamina B₆) como cofactor
• Remetilação:
  • Catalizada tanto pela metionina sintase como pela betaina-homocisteína metiltransferase
  • Requer cobalamina (vitamina B₁₂, o percussor da metilcobalamina)

A elevações dos níveis plasmáticos de homocisteína resultam primariamente de:

• Defeitos genéticos:
  • Mutação da metilenototetrahidrofolato redutase (MTHFR):
    • Aproximadamente 30% da população dos EUA é heterozigótica para a mutação MTHFR.
    • Aproximadamente 10% da população dos EUA é homozigóica para a mutação MTHFR.
    • Por vezes ocorre com baixos níveis de folato
    • Mesmo com suplementação de folato, os homozigóticos têm níveis plasmáticos de folato mais baixos do que os não homozigóticos.
• Padrão de hereditariedade: autossómica recessiva

Outras causas de elevação plasmática de homocisteína:

• Défices vitamínicos:
  • A maior parte dos indivíduos com níveis aumentados de homocisteína têm níveis plasmáticos baixos de:
    • Folato
    • Vitamina B₆
    • Vitamina B₁₂
  • Mais comum em indivíduos com abuso de álcool
• Doença renal crónica:
  • Diminuição da remoção renal de homocisteína
  • Diminuição do metabolismo renal de homocisteína
• Fármacos:
  • Fibratos
  • Ácido nicotínico
  • Metformina
  • Metotrexato
• Tabagismo

Sintomas

• Alterações oculares:
  • Luxação do cristalino
  • Miopia
• Osteopenia/osteoporose
• Dificuldades de aprendizagem/atraso do desenvolvimento
• Alterações musculoesqueléticas (características marfanoides):
  • Pectus excavatum
  • Pectus carinatum
  • Membros longos
  • Aumento do arco plantar
• Trombofilia
• Aterosclerose prematura

Diagnóstico

Suspeita clínica:

• Parentes de 1º grau de indivíduos com homocistinúria
• Crianças/adolescentes que se apresentam com:
  • Achados clínicos característicos
  • Atraso do desenvolvimento
  • Doença cardiovascular prematura
  • Tromboembolismo

Testes confirmatórios:

• Rastreio neonatam em regiões com prevalência elevada
• Níveis elevados de metionina na urina ou no sangue
• Níveis elevados de homocisteína na urina ou no sangue
• Teste genético para MTHFR

Tratamento

• Suplementação com vitaminas:
  • Folato
  • Vitamina B₆
  • Vitamina B₁₂
• Suspensão de fármacos agressores
• Cessação tabágica
• Tratar/minimizar os fatores de risco para doença tromboembólica e aterosclerose coronária

Tirosinemia

Descrição Geral

Uma doença genética que se manifesta quando há alterações do metabolismo da tirosina, um aminoácido envolvido na síntese das hormonas tiroideias, das catecolaminas e da melanina.

Fisiopatologia

Em condições não patológicas, a tirosina é metabolizada pelos hepatócitos e pelos túbulos renais proximais em acetoacetato (cetogénico) e fumarato (glucogénico).

Defeitos genéticos:

• Tirosinemia hereditária 1 (HT1, pela sigla em inglês), também conhecida como tirosinemia hepatorrenal:
  • Défice de fumarilacetoacetato hidrolase → acumulação de fumarilacetoacetato (FAA)*
  • *O FAA tem uma semi-vida intracelular curta e, por isso, não é encontrado nos fluídos corporais dos indivíduos com HT1
  • Os principais metabolitos do FAA, succinilacetoacetato e succinilacetona, são libertados na circulação e podem ser medidos para diagnóstico:
    • O fumarilacetoacetato acumula-se nos hepatócitos e nas células dos túbulos renais proximais
    • Reage com a glutationa e com os grupos sulfidril das proteínas → dano oxidativo
    • Resulta em danos severos e progressivos do fígado e do rim
    • Aumento do risco de carcinoma hepatocelular
    • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo
• Tirosinemia hereditária 2 (HT2, pela sigla em inglês), também conhecida como tirosinemia oculocutânea ou síndrome de Richner-Hanhart: deficiência de tirosina aminotransferase → aumento da tirosina plasmática e dos metabolitos da tirosina:
  • A tirosina e os metabolitos acumulam-se no tecido ocular, na derme e no SNC
  • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo
• Tirosinemia hereditária 3 (HT3, pela sigla em inglês): deficiência de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD, pela sigla em inglês):
  • Níveis de tirosina plasmática ligeiramente aumentados
  • A principal manifestação é a disfunção neurológica
  • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo
• Alcaptonúria (AKU, pela sigla em inglês): deficiência de ácido homogentísico dioxigenase → aumento dos níveis plasmáticos de ácido homogentísico:
  • Forma-se um pigmento que se deposita nos tecidos conjuntivos (ocronose)
  • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo

Sintomas

HT1:

• Os indivíduos afetados apresentam-se com:
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Hepatomegalia
  • Alterações neurológicas
• Manifestações de disfunção hepática:
  • Hiperbilirrubinemia conjugada
  • Hipoglicemia
  • Alterações da coagulação/hemorragia
  • Icterícia
  • Ascite
  • Cirrose
• Manifestações de disfunção neurológica:
  • Convulsões
  • Crises de dor neuropática
  • Vómitos/ileus paralítico
  • Fraqueza mscular
  • Fraqueza dos músculos respiratórios

HT2:

• Os indivíduos afetados apresentam-se com:
  • Alterações oftalmológicas:
    • Úlceras da córnea
    • Queratite dendrítica
  • Alterações dermatológicas:
    • Placas hiperqueratóticas
    • Lesões papulares eritematosas
  • Défice cognitivo
• Alguns indivíduos podem não manifestar sintomas até à idade adulta.

HT3:

• Os indivíduos afetados apresentam-se com:
  • Ataxia
  • Convulsões
  • Atraso psicomotor
  • Défice intelectual
• Sem outras manifestações sistémicas

AKU:

• Por vezes assintomática na infância
• A urina na fralda pode ser castanha ou preta após algumas horas
• A ocronose manifesta-se na 3ª década de vida:
  • Depósitos cartilaginosos azulados
  • Esclera azul
• Artrite ocronótica:
  • Calcificação progressiva, deposição de pigmento e enquilose das articulações
  • Perda de função articular progressiva
• Perspiração pigmentada → roupa manchada

Diagnóstico

Suspeita clínica:

• Antecedentes familiares
• Doença hepática/renal inexplicada
• Alterações neurológicas inexplicadas
• Urina/perspiração hiperpigmentada (AKU)
• Artrite inexplicada (AKU)

Testes confirmatórios:

• Rastreio neonatal em regiões com prevalência elevada
• Medição quantitativa dos aminoácidos plasmáticos
• Aumento dos níveis plasmáticos ou urinários de:
  • Succinilacetona (patognomónico para HT1)
  • Ácido homogentísico (AKU)
  • Alfa-fetoproteína
  • Tirosina
  • Metionina
  • Compostos tirosil
• Teste genético

Tratamento

• Medidas conservadoras:
  • Tratamento com uma dieta pobre em proteínas e suplementação com fórmula proteica baixa em tirosina e/ou fenilalanina
  • A nitisinona, um inibidor da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, é prescrito por vezes em adição às alterações dietéticas e à suplementação proteica para a HT1 e a AKU.
• Transplante hepático para indivíduos refratários às medidas conservadoras

Acidemia Orgânica

Descrição Geral

Um grupo de doenças genéticas do metabolismo de aminoácidos envolvendo aminoácidos de cadeia ramificada como leucina, isoleucina e valina. Estas doenças são causados pela perturbação do metabolismo destes aminoácidos, resultando no acúmulo de metabolitos tóxicos que muitas vezes se espalham na urina.

Existem 4 tipos principais de acidemia orgânica:

• Leucinose (também conhecida por doença da urina de xarope de ácer – MSUD, pela sigla em inglês)
• Acidemia isovalérica
• Acidemia metilmalónica
• Acidemia propiónica

Fisiopatologia

• Leucinose:
  • Causado por uma deficiência na alfa-cetoácidos de cadeia ramificada desidrogenase
• Acidemia isovalérica:
  • Autossómica recessiva
  • Causada por uma mutação na ácido isovalérico-CoA desidrogenase
  • Previne a decomposição de leucina
• Acidemia metilmalónica
  • Deficiência na metilmalonil-CoA mutase, na metilmalonil-CoA epimerase, ou numa enzima envolvida na síntese de adenosilcobalamina
  • Resulta na acumulação de ácido metilmalónico
• Acidemia propiónica
  • Causada por propionil-CoA carboxilase defeituosa
  • Leva a uma acumulação de propionil-CoA

Sintomas

• Leucinose
  • Sintomas apresentam-se nos primeiros 2 dias de vida.
  • Neurológicos:
    • Atraso no desenvolvimento
    • Má alimentação
    • Letargia
    • Irritabilidade
    • Hipertonia
    • Espasticidade
    • Convulsões
    • Coma
  • Ortopédicos: osteoporose
  • Gastrointestinais: pancreatite
  • Geniturinários: urina com cheiro doce
• Acidemia isovalérica
  • Caracterizada por um odor distinto descrito como “pés suados”.
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Neurológicos:
    • Convulsões
    • Apatia
    • Coma
    • Hipotonia
• Acidemia metilmalónica
  • Os sintomas aparecem no 1.º ano de vida.
  • Neurológicos:
    • Encefalopatia
    • Convulsões
    • AVC
    • Má progressão estaturo-ponderal
    • Hipotonia
  • Geniturinários: insuficiência renal
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Problemas respiratórios
• Acidemia propiónica
  • Neurológicos:
    • Má alimentação
    • Hipotonia
    • Convulsões
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Desidratação
  • Genitourinários: doença renal crónica
  • Cardiovasculares:
    • Miocardiopatia (dilatada e hipertrófica)
    • Distúrbios de condução

Diagnóstico

• Leucinose:
  • Rastreio de recém-nascidos para medir a quantidade de aminoácidos de cadeia ramificada
  • Níveis de ácido orgânico na urina para confirmar
  • Testes genéticos para posterior confirmação e aconselhamento pré-natal
• Acidemia isovalérica:
  • Rastreio urinário de recém-nascidos
  • Medições do nível de ácido orgânico em pacientes mais velhos
  • Ensaio da atividade de isovaleril-CoA desidrogenase em fibroblastos cutâneos em cultura como teste de confirmação
• Acidemia metilmalónica:
  • Rastreio de recém-nascidos que mostra aumento de propionilcarnitina
  • O rastreio procura um nível elevado de ácido metilmalónico: Devem ser obtidos ácidos orgânicos da urina, aminoácidos plasmáticos, acilcarnitina plasmática, e homocisteína total plasmática.
• Acidemia propiónica: diagnosticada pela deteção de níveis elevados de metabolitos de ácido propiónico (por exemplo, 3-hidroxipropionato) na urina e no soro

Tratamento

• Leucinose:
  • Modificação alimentar
    • Dieta sem proteína
    • Uso de uma alimentação pobre nos aminoácidos leucina, valina e isoleucina, que não são decompostos nos pacientes.
  • Descompensação metabólica aguda:
    • São necessárias infusões de glicose.
    • Injeções de insulina que promovam o anabolismo
  • Terapia cirúrgica: O transplante do fígado é eficaz na leucinose clássica sem sintomas neurológicos.
• Acidemia isovalérica:
  • Alterações alimentares para reduzir a quantidade de leucina
  • Pacientes com manifestações agudas da doença recebem glicina ou carnitina.
• Acidemia metilmalónica:
  • Dieta pobre em proteínas
  • Suplementação de carnitina
  • Suplementação de cianocobalamina
  • Em alguns casos graves, o transplante renal ou hepático é considerado.
• Acidemia propiónica:
  • Dieta pobre em proteínas
  • Suplementação proteica com metionina, trionina, valina, isoleucina e carnitina
  • Antibióticos para ⅓ de cada mês (remove a flora que pode aumentar os níveis de proteína)

Relevância Clínica

• Homocistinúria: doença metabólica hereditária da metionina devido a uma deficiência de cistationina beta-sintase ou metionina sintase, que leva a uma deficiência em vitamina B6, vitamina B12 ou folato. O diagnóstico é feito pela deteção de níveis elevados de metionina, ou homocisteína, na urina ou no sangue. Os pacientes são tratados com vitamina B6, e alguns pacientes podem mudar a sua dieta para reduzir a quantidade de enxofre que ingerem. Os pacientes que aderem ao tratamento não têm nenhuma redução na expectativa de vida.
• Tirosinemia: uma doença genética caracterizado por falhas na decomposição da tirosina. A acumulação de tirosina e dos seus subprodutos nos tecidos e órgãos pode levar a sérios problemas de saúde. Os pacientes podem ter disfunção hepática ou renal como resultado da tirosinemia. Os pacientes são frequentemente diagnosticados através de um teste de rastreio de recém-nascidos. O tratamento é com uma dieta pobre em proteínas e uma fórmula de suplementação proteica. Um inibidor da 4-hidroxifenilpiruvariose, a nitisinona, é frequentemente prescrito, além de alterações dietéticas e suplementação proteica.
• Alcaptonúria: uma doença autossómica recessiva devido a uma mutação no gene HGD. A alcaptonúria leva à acumulação de ácido homogentístico. Os pacientes apresentam urina escura. As complicações incluem osteoartrose, nefrolitíase e doença cardíaca valvular. O diagnóstico é feito através da recolha de urina de 24 horas. Os pacientes são tratados com suplementação de vitamina C, restrição alimentar de certas proteínas e nitisinona. Embora a alcaptonúria seja uma doença grave, os pacientes não morrem prematuramente devido a esta doença.