Doença de Von Hippel-Lindau

Descrição Geral

Definição

A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença autossómica dominante caracterizada por hemangioblastomas da retina e do SNC; cistos envolvendo os rins, pâncreas e epidídimo; carcinoma de células renais (CCR); feocromocitomas; e tumores de células das ilhotas pancreáticas.

Etiologia

• A mutação no gene supressor tumoral VHL localizado no cromossoma 3 causa a doença de VHL.
• A mutação pode ser de novo ou pode ocorrer por hereditariedade autossómica dominante.
• 80% dos casos são herdados geneticamente.
• 20% dos casos são mutações novas.

Epidemiologia

• A prevalência é estimada em 1 em 30.000 a 1 em 50.000 nados vivos.
• Os homens e mulheres são igualmente afetados.
• A idade média do diagnóstico é de 26 anos; no entanto, os indivíduos são diagnosticados a qualquer momento, desde o nascimento até a morte.
• A doença de VHL é a causa mais frequente de cancro renal hereditário.
• A incidência de feocromocitoma é de até 60% em indivíduos com doença de VHL.

Classificação

• Tipo 1, sem feocromocitoma
• Tipo 2, com feocromocitoma:
  • Tipo 2A: O feocromocitoma está presente juntamente com baixa incidência de CCR.
  • Tipo 2B: O feocromocitoma está presente juntamente com alta incidência de CCR.
  • Tipo 2C: O feocromocitoma está presente sem hemangioblastoma ou CCR.

Fisiopatologia

• A mutação autossómica dominante do gene supressor de tumor VHL no cromossoma 3 leva à formação da proteína VHL (pVHL) alterada.
• A pVHL anormal ou ausente resulta na regulação positiva desinibida do fator induzível por hipóxia (HIF, pela sigla em inglês).
• Fatores de crescimento regulados positivamente (e.g., fator de crescimento endotelial vascular, eritropoietina)
• Os fatores acima levam à formação de cistos e tumores hipervasculares que são característicos da doença de VHL.

Apresentação Clínica

A apresentação varia dependendo do tamanho e localização do tumor. A história familiar é uma informação fundamental, pois a maioria dos casos é herdado. O exame físico geralmente não é revelador, com exceção de indivíduos afetados que apresentam alterações neurológicas no contexto de hemangioblastomas.

• Hemangioblastomas:
  • Neoplasias ricas em vasos capilares bem circunscritos
  • Benigno, não invade localmente nem metastatiza
  • Ocorrem em 60%–84% dos indivíduos com doença de VHL
  • Comum na retina, cerebelo e medula espinhal
  • Pode causar défices visuais se presente na retina
  • Pode causar défices neurológicos focais se presentes no cerebelo ou na medula espinhal
• CCR:
  • Ocorre em ⅔ dos indivíduos afetados
  • Os tumores de células claras são a variante mais comum de CCR observados em indivíduos com doença de VHL.
  • Na maioria das vezes é multicêntrico e bilateral
  • Pode surgir em conjunto com cistos ou de novo no parênquima renal não cístico
  • Os indivíduos afetados apresentam dor no flanco, hematúria e disfunção renal.
• Feocromocitoma:
  • Presente em até 16% dos indivíduos com doença de VHL
  • Geralmente apresenta-se na 2ª década de vida
  • Pode causar hipertensão episódica com palpitações, ataques de pânico, sudorese e alterações do humor
• Tumores do saco endolinfático do ouvido médio:
  • Lesões altamente vasculares que surgem na porção posterior do osso temporal
  • As manifestações clínicas incluem perda auditiva, zumbido, vertigem e fraqueza muscular facial.
  • Frequentemente bilateral
  • Visto com mais frequência na faixa etária mais jovem
• Tumores pancreáticos:
  • Geralmente assintomáticos
  • Podem apresentar dor epigástrica e desconforto abdominal
• Cistadenoma papilar do epidídimo ou do ligamento largo:
  • Os cistoadenomas papilares bilaterais são quase patognomónicos da doença de VHL.
  • Benigno e geralmente assintomático; assim, não é necessário nenhum tratamento

Mnemónica

HIPPEL :

• Hemangioblastoma
• Increased risk of RCC (Aumento do risco de CCR)
• Pheochromocytoma (Feocromocitoma)
• Pancreatic lesions (cysts, cystadenomas, and neuroendocrine tumors) (Lesões pancreáticas (cistos, cistoadenomas e tumores neuroendócrinos))
• Eye Lesions (retinal angiomas or hemangioblastoma) (Lesões oculares (angiomas retinianos ou hemangioblastoma))

Diagnóstico

• Critérios clínicos usados para diagnosticar a doença de VHL:
  • > 1 hemangioblastoma do SNC
  • Manifestação visceral da doença de VHL
  • Manifestação de VHL além de história familiar significativa para doença de VHL
• Testes genéticos:
  • A variante patogénica heterozigótica do gene VHL confirma o diagnóstico de doença hereditária de VHL.
  • Variantes patogénicas podem surgir de mutações de novo.
  • Casos raros exibem características clínicas da doença de VHL, mas sem mutações detetáveis.
• Exame fundoscópico/oftalmológico:
  • Para detetar hemangioblastoma do olho
  • Para detetar descolamento da retina
  • Para verificar a presença de cataratas
• Teste audiométrico: pode mostrar perda auditiva secundária a um tumor do saco endolinfático
• Estudos laboratoriais:
  • Níveis de ureia e creatinina para determinar o envolvimento renal
  • Presença de catecolaminas e/ou dos seus metabolitos no sangue e/ou na urina para detetar feocromocitoma
• Estudos de imagem de TAC/RMN para detetar:
  • CCR
  • Feocromocitoma
  • Hemangioblastoma
  • Tumores do saco endolinfático do ouvido médio

Tratamento

O tratamento da doença de VHL é adaptado dependendo da localização e tamanho das lesões, sintomas do indivíduo e extensão da doença.

• Os hemangiomas do SNC são removidos cirurgicamente:
  • A recorrência é possível após a remoção cirúrgica.
  • A radiocirurgia com faca gama é um tratamento alternativo.
• Os hemangiomas capilares da retina geralmente são tratados com diatermia, xenónio, fotocoagulação a lazer e radioterapia externa:
  • Podem ser observados pequenos hemangiomas que não interferem na visão
  • A fotocoagulação a lazer é o tratamento preferencial para pequenas lesões.
  • A crioterapia é o tratamento preferido quando o fluido está presente sob a retina.
• Nefrectomia:
  • A abordagem preferencial em casos de CCR associado à doença de VHL
  • A crioablação e a ablação por radiofrequência são preferidas se tumores pequenos.
• O tratamento preferencial para o feocromocitoma sintomático é a remoção cirúrgica após terapêutica de suporte adequada:
  • são prescritos bloqueadores pré-operatórios de alfa-adrenocetor e beta-adrenocetor para evitar excesso de catecolaminas.
  • A adrenalectomia laparoscópica é a abordagem cirúrgica preferida, exceto nos casos em que o tumor é invasivo ou tem > 6,0 cm.
• O tratamento dos tumores do saco endolinfático do ouvido médio é principalmente por remoção cirúrgica para prevenir a perda auditiva.
• A resseção cirúrgica é preferida em tumores neuroendócrinos pancreáticos:
  • Indicado em tumores > 3 cm
  • Indicado se a taxa de duplicação do tumor for < 500 dias

Diagnóstico Diferencial

• MEN2: condição hereditária autossómica dominante caracterizada por um tumor produtor de hormonas. A variante MEN2A está associada ao hiperparatiroidismo primário, enquanto que a MEN2B está associada a neuromas e hábito marfanóide. Os sintomas de apresentação são massa cervical, linfadenomegalias, hipertensão, taquicardia, cefaleia e feocromocitoma. O diagnóstico é baseado em estudos de laboratório, TAC e análise da mutação RET. A remoção cirúrgica do tumor é a principal modalidade de tratamento.
• Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado de células cromafins. Os sintomas resultam da produção excessiva de catecolaminas e incluem hipertensão, taquicardia, cefaleia e sudorese. O diagnóstico é feito com base no exame clínico, exames laboratoriais e TAC. Aproximadamente 90% dos feocromocitomas são benignos e a resseção cirúrgica é o único tratamento curativo. Os feocromocitomas estão associados à doença de VHL, mas alguns casos apresentam-se isoladamente sem outros achados de doença de VHL.
• Neurofibromatose tipo 1 (NF1): condição hereditária autossómica dominante caracterizada por uma alteração no gene supressor tumoral, dando origem a tumores nervosos. Os indivíduos afetados apresentam manchas café com leite, neurofibromas, sardas nas pregas cutâneas, gliomas da via ótica e nódulos de Lisch. O diagnóstico é baseado nos critérios clínicos do NIH e estudos de imagem. O selumetinib e a cirurgia são as modalidades disponíveis de tratamento.
• CCR: cancro renal mais comum. Os carcinomas de células renais são frequentemente assintomáticos e podem apresentar hematúria, dor no flanco e massa abdominal. O diagnóstico é baseado em exames de imagem e biópsia. O tratamento consiste na remoção parcial ou total do rim. Além de estar associado à doença de VHL, o CCR também é encontrado em várias síndromes paraneoplásicas que causam hipercalcemia, anemia e amiloidose.