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Doença de Niemann-Pick

Doença de Niemann-Pick

A doença de Niemann-Pick (DNP), também conhecida como deficiência de esfingomielinase, é uma doença de armazenamento lisossomal hereditário raro. A doença é classificada com base na mutação genética. O tipo A e o tipo B derivam de mutações no gene SMPD-1, resultando na deficiência da enzima esfingomielinase ácida. O tipo C resulta de mutações nos genes NPC1 ou NPC2 , que são necessárias para o transporte intracelular de lípidos. Estas mutações resultam em lisossomas incapazes de metabolizar adequadamente a gordura, como a esfingomielina e o colesterol, o que resulta na acumulação progressiva de lípidos intracelulares e danos nos órgãos. As manifestações clínicas podem incluir má progressão estaturo-ponderal, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, doença pulmonar intersticial, comprometimento cognitivo e motor, e manchas maculares vermelho-cereja ("cherry-red spots"). São observadas neurodegeneração progressiva e uma esperança média de vida curta no DNP-A, enquanto o DNP-B é tipicamente não neurogénico. O diagnóstico de DNP é baseado na suspeita clínica e pode ser confirmado pela medição da atividade da esfingomielinase ou biomarcadores, teste genético ou biópsia. Atualmente, não há cura para o DNP, portanto, o tratamento é de suporte e concentra-se no controlo dos sintomas.

Última atualização: Apr 23, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Classificação e etiologia

A doença de Niemann-Pick (DNP) é uma doença de armazenamento lisossómico autossómica recessiva, classificada com base na mutação genética e na deficiência enzimática:

  • Tipos A (DNP-A) e B (DNP-B):
    • Mutação do gene da esfingomielina fosfodiesterase 1 (SMPD-1)
    • Resulta na deficiência da enzima esfingomielinase ácida (ASM, pela sigla em inglês)
    • Considerado o espectro de 1 doença baseada na atividade enzimática:
      • DNP-A: grave, < 5% da atividade enzimática
      • DNP-B: 5%–10% da atividade enzimática
  • Tipo C (DNP-C):
    • Mutação do gene NPC1 ou NPC2
    • Resulta em armazenamento anormal de colesterol

Epidemiologia

  • NPD-A e B:
    • Incidência: 1 em 250.000 pessoas
    • Mais comum naqueles de ascendência judaica Ashkenazi
  • NPD-C:
    • Incidência: 1 em 150.000 pessoas

Fisiopatologia

Lisossomas normais:

  • Unidades digestivas intracelulares que quebram estruturas complexas para serem recicladas ou descartadas
  • ASM normalmente converte esfingomielina em ceramida e fosfocolina
  • As proteínas NPC1 e NPC2 são necessárias para o transporte intracelular de colesterol e lípidos.

Em NPD-A e B:

  • Deficiência de ASM → acumulação de esfingomielina nos lisossomas
  • Resulta em danos celulares e deposição de tecidos → danos nos órgãos

Em NPD-C:

  • Falta de função em NPC1 ou NPC2 → acumulação de colesterol nos lisossomas e mitocôndrias
  • ↑ Colesterol mitocondrial → disfunção mitocondrial → apoptose → danos nos órgãos
Via de armazenamento lisossomal

A via de armazenamento lisossomal:
A doença de Niemann-Pick (tipos A e B) resulta da deficiência de esfingomielinase ácida, que resulta na acumulação de esfingomielina.

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica da DNP depende do tipo e gravidade da doença.

Doença de Niemann-Pick tipo A

Curso da doença:

  • Grave
  • Apresenta-se nos primeiros meses de vida
  • Curso neurodegenerativo rapidamente progressivo
  • Morte aos 3 anos de idade

Sinais e sintomas:

  • Dificuldade na alimentação
  • Perda de capacidades motoras
  • Hipotonia
  • Reflexos ausentes
  • Deterioração intelectual
  • Hepatoesplenomegalia
  • Infeções pulmonares recorrentes
  • Insuficiência respiratória
  • “Cherry-red spot” macular
Ponto vermelho cereja

Imagem fundoscópica que mostra uma “cherry-red spot”, vista na doença de Niemann-Pick

Imagem : “Cherry red spot” por Jonathan Trobe, MD Licença: CC BY 3.0

Doença de Niemann-Pick tipo B

Curso da doença:

  • Início mais tardio e menos grave do que DNP-A
  • Hiperesplenismo progressivo e insuficiência pulmonar
  • Não tipicamente neurodegenerativo
  • Esperança média de vida: início da idade adulta

Sinais e sintomas:

  • Baixa estatura e atraso na maturação esquelética
  • Hepatomegalia
  • Fibrose hepática → cirrose
  • Hiperesplenismo → trombocitopenia
  • Doença pulmonar intersticial → dispneia e hipóxia
  • Distúrbios cognitivos e distúrbios psiquiátricos
  • “Cherry-red spot” macular
  • Dislipidemia

Doença de Niemann-Pick tipo C

Curso da doença:

  • Início do período pré-natal até a idade adulta
  • Distúrbio neurodegenerativo progressivo
  • Apresentação altamente variável
  • Esperança média de vida: início da idade adulta (a maioria dos doentes)

Sinais e sintomas:

  • Ataxia
  • Distonia
  • Disartria
  • Disfagia
  • Paralisia do olhar supranuclear vertical (incapacidade de olhar na direção vertical)
  • Cataplexia gelástica (perda do tónus muscular desencadeada pelo riso)
  • Défice cognitivo
  • Convulsões
  • Icterícia neonatal prolongada
  • Hepatoesplenomegalia
  • Doença hepática → ascite
  • Distúrbios Psiquiátricos e Comportamentais
  • Proteinose alveolar (acumulação de material lipoproteináceo nos alvéolos)
  • Pneumonia por aspiração
  • Insuficiência respiratória

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

A suspeita de DNP é levantada com base nas características clínicas. O diagnóstico pode ser confirmado com as seguintes investigações:

  • DNP-A e B:
    • Medição da atividade ASM leucocitária em leucócitos
    • Análise molecular para mutações SMPD-1
    • Biópsia da medula óssea para células espumosas carregadas de lípidos (macrófagos)
  • DNP-C:
    • Medição de oxiesteróis plasmáticos
    • Análise molecular para mutações NPC1 e NPC2
    • Biópsia de pele:
      • Os fibroblastos são cultivados em cultura e monitorizados quanto à sua capacidade de transportar e armazenar colesterol.
      • Em grande parte substituído pelos métodos de testagem acima
  • O rastreio pré-natal pode ser feito para todos os tipos através de amniocentese ou amostra de vilosidades coriónicas.
Visceral symptoms as a key diagnostic sign for the early infantile form of niemann-pick disease

Biópsia histopatológica do fígado que mostra células de Kupffer aumentadas com um citoplasma espumoso, típico da DNP-C

Imagem: “Histopathological liver biopsy findings” por Federal State Budget Institution, Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Federal State Budget Institution, 117997 Oparina str. 4, Moscow, Russia. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

Não há cura para a DNP. O tratamento é de suporte e multidisciplinar.

  • Fisioterapia e terapia ocupacional
  • Suporte nutricional
  • Tratamento antibiótico para infeções pulmonares recorrentes
  • Terapias em investigação:
    • Transplante de medula óssea e stem cells
    • Substituição denzimática
    • Terapia genética

Diagnóstico Diferencial

  • Doença de Gaucher: doença de armazenamento lisossomal mais comum. A doença de Gaucher resulta da deficiência de glicocerebrosidase. Existem 3 tipos de doença de Gaucher. Os diferentes tipos têm apresentações e gravidades variadas, que podem incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, hematomas fáceis, fraturas ósseas e deterioração neurológica progressiva. O diagnóstico é feito com análise de DNA ou enzima. O tratamento depende do tipo e inclui reposição enzimática, esplenectomia, inibidores de glicosilceramida e transplante de medula óssea ou de stem cells.
  • Doença de Tay-Sachs: doença de armazenamento lisossomal resultante da deficiência de hexosaminidase A. Existem 3 tipos de doença de Tay-Sachs, e estas têm inícios variáveis. Os doentes podem apresentar “cherry-red spots” maculares, cegueira, surdez, deterioração cognitiva e motora, disfagia, disartria, espasticidade, ataxia, convulsões e psicose. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): doença lisossomal e de armazenamento de glicogénio causada por deficiência de alfa-glicosidase ácida (GAA, pela sigla em inglês). Existem 3 tipos de doença de Pompe, que têm início e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estatuto-ponderal, dificuldade na alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise de genes moleculares. O tratamento inclui medidas de suporte e reposição enzimática.
  • Doença de Fabry: doença de armazenamento lisossomal causada pela deficiência de alfa-galactosidase A (GLA, pela sigla em inglês). Esta deficiência resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias que envolvem mãos e pés, lesões cutâneas arroxeadas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doença renal. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da enzima GLA. O tratamento inclui medidas de suporte e reposição enzimática.

Referências

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