Doença de Niemann-Pick

Descrição Geral

Classificação e etiologia

A doença de Niemann-Pick (DNP) é uma doença de armazenamento lisossómico autossómica recessiva, classificada com base na mutação genética e na deficiência enzimática:

• Tipos A (DNP-A) e B (DNP-B):
  • Mutação do gene da esfingomielina fosfodiesterase 1 (SMPD-1)
  • Resulta na deficiência da enzima esfingomielinase ácida (ASM, pela sigla em inglês)
  • Considerado o espectro de 1 doença baseada na atividade enzimática:
    • DNP-A: grave, < 5% da atividade enzimática
    • DNP-B: 5%–10% da atividade enzimática
• Tipo C (DNP-C):
  • Mutação do gene NPC1 ou NPC2
  • Resulta em armazenamento anormal de colesterol

Epidemiologia

• NPD-A e B:
  • Incidência: 1 em 250.000 pessoas
  • Mais comum naqueles de ascendência judaica Ashkenazi
• NPD-C:
  • Incidência: 1 em 150.000 pessoas

Fisiopatologia

Lisossomas normais:

• Unidades digestivas intracelulares que quebram estruturas complexas para serem recicladas ou descartadas
• ASM normalmente converte esfingomielina em ceramida e fosfocolina
• As proteínas NPC1 e NPC2 são necessárias para o transporte intracelular de colesterol e lípidos.

Em NPD-A e B:

• Deficiência de ASM → acumulação de esfingomielina nos lisossomas
• Resulta em danos celulares e deposição de tecidos → danos nos órgãos

Em NPD-C:

• Falta de função em NPC1 ou NPC2 → acumulação de colesterol nos lisossomas e mitocôndrias
• ↑ Colesterol mitocondrial → disfunção mitocondrial → apoptose → danos nos órgãos

Apresentação Clínica

A apresentação clínica da DNP depende do tipo e gravidade da doença.

Doença de Niemann-Pick tipo A

Curso da doença:

• Grave
• Apresenta-se nos primeiros meses de vida
• Curso neurodegenerativo rapidamente progressivo
• Morte aos 3 anos de idade

Sinais e sintomas:

• Dificuldade na alimentação
• Perda de capacidades motoras
• Hipotonia
• Reflexos ausentes
• Deterioração intelectual
• Hepatoesplenomegalia
• Infeções pulmonares recorrentes
• Insuficiência respiratória
• “Cherry-red spot” macular

Doença de Niemann-Pick tipo B

Curso da doença:

• Início mais tardio e menos grave do que DNP-A
• Hiperesplenismo progressivo e insuficiência pulmonar
• Não tipicamente neurodegenerativo
• Esperança média de vida: início da idade adulta

Sinais e sintomas:

• Baixa estatura e atraso na maturação esquelética
• Hepatomegalia
• Fibrose hepática → cirrose
• Hiperesplenismo → trombocitopenia
• Doença pulmonar intersticial → dispneia e hipóxia
• Distúrbios cognitivos e distúrbios psiquiátricos
• “Cherry-red spot” macular
• Dislipidemia

Doença de Niemann-Pick tipo C

Curso da doença:

• Início do período pré-natal até a idade adulta
• Distúrbio neurodegenerativo progressivo
• Apresentação altamente variável
• Esperança média de vida: início da idade adulta (a maioria dos doentes)

Sinais e sintomas:

• Ataxia
• Distonia
• Disartria
• Disfagia
• Paralisia do olhar supranuclear vertical (incapacidade de olhar na direção vertical)
• Cataplexia gelástica (perda do tónus muscular desencadeada pelo riso)
• Défice cognitivo
• Convulsões
• Icterícia neonatal prolongada
• Hepatoesplenomegalia
• Doença hepática → ascite
• Distúrbios Psiquiátricos e Comportamentais
• Proteinose alveolar (acumulação de material lipoproteináceo nos alvéolos)
• Pneumonia por aspiração
• Insuficiência respiratória

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

A suspeita de DNP é levantada com base nas características clínicas. O diagnóstico pode ser confirmado com as seguintes investigações:

• DNP-A e B:
  • Medição da atividade ASM leucocitária em leucócitos
  • Análise molecular para mutações SMPD-1
  • Biópsia da medula óssea para células espumosas carregadas de lípidos (macrófagos)
• DNP-C:
  • Medição de oxiesteróis plasmáticos
  • Análise molecular para mutações NPC1 e NPC2
  • Biópsia de pele:
    • Os fibroblastos são cultivados em cultura e monitorizados quanto à sua capacidade de transportar e armazenar colesterol.
    • Em grande parte substituído pelos métodos de testagem acima
• O rastreio pré-natal pode ser feito para todos os tipos através de amniocentese ou amostra de vilosidades coriónicas.

Tratamento

Não há cura para a DNP. O tratamento é de suporte e multidisciplinar.

• Fisioterapia e terapia ocupacional
• Suporte nutricional
• Tratamento antibiótico para infeções pulmonares recorrentes
• Terapias em investigação:
  • Transplante de medula óssea e stem cells
  • Substituição denzimática
  • Terapia genética

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Gaucher: doença de armazenamento lisossomal mais comum. A doença de Gaucher resulta da deficiência de glicocerebrosidase. Existem 3 tipos de doença de Gaucher. Os diferentes tipos têm apresentações e gravidades variadas, que podem incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, hematomas fáceis, fraturas ósseas e deterioração neurológica progressiva. O diagnóstico é feito com análise de DNA ou enzima. O tratamento depende do tipo e inclui reposição enzimática, esplenectomia, inibidores de glicosilceramida e transplante de medula óssea ou de stem cells.
• Doença de Tay-Sachs: doença de armazenamento lisossomal resultante da deficiência de hexosaminidase A. Existem 3 tipos de doença de Tay-Sachs, e estas têm inícios variáveis. Os doentes podem apresentar “cherry-red spots” maculares, cegueira, surdez, deterioração cognitiva e motora, disfagia, disartria, espasticidade, ataxia, convulsões e psicose. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): doença lisossomal e de armazenamento de glicogénio causada por deficiência de alfa-glicosidase ácida (GAA, pela sigla em inglês). Existem 3 tipos de doença de Pompe, que têm início e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estatuto-ponderal, dificuldade na alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise de genes moleculares. O tratamento inclui medidas de suporte e reposição enzimática.
• Doença de Fabry: doença de armazenamento lisossomal causada pela deficiência de alfa-galactosidase A (GLA, pela sigla em inglês). Esta deficiência resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias que envolvem mãos e pés, lesões cutâneas arroxeadas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doença renal. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da enzima GLA. O tratamento inclui medidas de suporte e reposição enzimática.