Doença de Gaucher

Descrição Geral

Etiologia

A doença de Gaucher (DG) resulta de uma deficiência na beta-glucosidase hidrolase (glucocerebrosidase) lisossomal.

• Codificado pelo gene da glucocerebrosidase 1 (GBA1) localizado no cromossoma 1q21-q31.
• Autossómica recessiva
• Existem > 400 mutações distintas; 6 mutações são muito comuns entre a população judaica Ashkenazi.

Classificação

A DG é classificado em 3 tipos:

• Tipo 1: Não neuronopático
• Tipo 2: Forma neuronopática aguda
• Tipo 3: Forma neuronopática crónica ou subaguda, também classificada como:
  • Tipo 3a
  • Tipo 3b
  • Tipo 3c

Epidemiologia

• Tipo 1
  • Mais comum, 90% dos casos de DG
  • 1 em cada 40.000-50.000 nados vivos na população em geral
  • Mais comum na população judaica de Ashkenazi:
    • A doença hereditária mais prevalente entre os judeus Ashkenazi
    • Taxa de portadores: 6%
• Tipo 2
  • Raro
  • Incidência: 1 em cada 150.000 na população em geral
  • Sem predileção étnica
  • Raro na população judaica de Ashkenazi
• Tipo 3
  • Incidência: 1 em cada 200.000 na população em geral
  • Corresponde a 5% de todos os pacientes com DG
  • Mais comum em:
    • Norte da Europa
    • Egito
    • Leste asiático

Fisiopatologia

Uma deficiência em glucocerebrosidase resulta na acumulação de glucocerebrosídeo nas células do sistema reticuloendotelial, o que resulta em:

• Infiltração da medula óssea → ↓ hematopoiese → citopenias
• ↓ Densidade óssea
• Alargamento do fígado e do baço
• Acumulação de macrófagos carregados de lípidos nos espaços perivasculares do cérebro

Apresentação Clínica

A DG é uma lipidose multisistémica com uma apresentação clínica variável.

Tipo 1

• Decurso temporal:
  • Idade variável no início, pode apresentar-se em qualquer fase da vida
  • Alguns assintomáticos ao longo da vida
  • Idade média no diagnóstico: 40 anos de idade
• Sinais e sintomas:
  • Contusão por trombocitopenia
  • Cansaço crónico secundário à anemia
  • Hepatoesplenomegalia
  • Dor óssea
  • Necrose avascular do fémur
  • Fraturas patológicas
  • Osteopenia/osteoporose
  • Doença intersticial pulmonar
  • Hipertensão pulmonar

Tipo 2

• Decurso temporal:
  • Apresenta-se antes dos 9 meses de idade
  • Pode-se apresentar no nascimento ou na infância
  • Morte prematura:
    • Muitas vezes até aos 2 anos de idade
    • Frequentemente causado por aspiração ou insuficiência respiratória
• Sinais e sintomas:
  • Decurso neurodegenerativo rápido
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Dificuldade de alimentação
  • Disfagia
  • ↑ Tónus muscular
  • Estridor devido a espasmos laríngeos
  • Convulsões
  • Apraxia oculomotora
  • Estrabismo
  • Hepatoesplenomegalia
  • Ictiose

Tipo 3

• Decurso temporal:
  • Pode apresentar-se até aos 2 anos de idade, muitas vezes na 1.ª década de vida
  • Início gradual de sintomas
  • A morte ocorre dentro de alguns anos sem tratamento.
  • Pode sobreviver até à idade adulta
• Sinais e sintomas:
  • Encefalopatia progressiva
  • Convulsões
  • Diminuição da velocidade dos movimentos oculares sacádicos
  • Dor e fraturas nos ossos
  • Irregularidades esqueléticas
• Características clínicas distintivas dos 3 subtipos:
  • Tipo 3a:
    • Manifestações neurológicas dominantes e doença visceral leve
    • Miotonia progressiva e demência
    • Ataxia
  • Tipo 3b:
    • Doença visceral dominante e anormalidades esqueléticas com sinais neurológicos leves
    • Paralisia supranuclear do olhar isolada
  • Tipo 3c (forma cardiovascular):
    • Doença visceral associada ao envolvimento cardíaco (calcificação cardiovascular)
    • Paralisia supranuclear do olhar
    • Opacificação da córnea

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A suspeita clínica de DG é levantada na presença de organomegalia, hematomas fáceis, dor óssea e má progressão estaturo-ponderal.
• Testes laboratoriais complementares:
  • Pancitopénia
  • ↑ Testes de função hepática
• Testes de diagnóstico:
  • Atividade glucocerebrosidase em leucócitos (< 15% da atividade enzimática normal é diagnóstica)
  • A análise da medula óssea pode mostrar células Gaucher (já não é o teste de confirmação de eleição):
    • Macrófagos carregados de lípidos
    • O citoplasma tem uma aparência de “papel amassado”.
  • A análise genética para identificar mutações específicas fornece confirmação adicional.

Tratamento

O tratamento é de apoio e focado na melhoria da qualidade de vida. Alguns pacientes com DG têm sintomas leves e não precisam de tratamento.

• Terapia de reposição enzimática (TRE):
  • Uma opção para alguns pacientes
  • Administração intravenosa de glucocerebrosidase
  • Não ajuda nos sintomas do SNC, já que a TRE não atravessa a barreira hemato-encefálica.
• Terapia de redução de substrato:
  • Administração oral
  • O objetivo é ↓ a síntese do glucocerebroside → ↓ a acumulação de glicolipídios.
• Transplante de medula óssea (TMO):
  • Considerado um último recurso para DG grave
  • ↑ Morbidade e mortalidade
  • Proporciona uma cura definitiva

Diagnóstico Diferencial

• Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada pela neurodegeneração progressiva que começa nos primeiros meses de vida e resulta em morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Tay-Sachs: uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações genéticas no gene da hexosaminidase A (HEXA), levando à neurodegeneração progressiva. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na HEXA como na HEXB. O DS juvenil é caracterizada pela neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem hiperacusia, uma mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito por medição de HEXA e HEXB, assim como a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): uma doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio causado por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos, com inícios e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
• Doença de Fabry: uma doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA). Isto resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias que envolvem as mãos e os pés, lesões cutâneas purpúreas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática da GLA. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.