Doença de Fabry

Descrição Geral

Etiologia

• Doença recessiva ligado ao cromossoma X
• Mutação na GLA no cromossoma Xq21.3-q22
• Resulta numa deficiência de alfa gal A lisossomal

Classificação

• Tipo clássico (início precoce)
  • Menos comum
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome severo
  • Início: da infância à adolescência
• Tipo atípico (início tardio)
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
  • Apresentação da doença com base num sistema de órgãos específico
  • Início: ≥ 30 anos de idade

Epidemiologia

• Prevalência:
  • Clássico: 1 em cada 40.000 indivíduos do sexo masculino
  • Atípico:
    • 1 em cada 1.000-3.000 indivíduos do sexo masculino
    • 1 em cada 6.000-40.000 indivíduos do sexo feminino
• Etnicidade:
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em caucasianos
  • Raro em asiáticos
  • Também visto em afro-americanos
• Sexo masculino > sexo feminino

Fisiopatologia

• Deficiência em alfa-Gal A → acumulação de Gb3 (também conhecido como trihexósido de ceramida) nos lisossomas de várias células e tecidos
• Os derivados de Gb3 são:
  • Citotóxico
  • Pró-inflamatório
  • Pró-fibrótico
• A acumulação endotelial vascular leva a:
  • Oclusão vascular → isquemia e enfarte
  • Estreitamento e oclusão dos vasos cerebrais → enfartes cerebrais
• Acumulação noutros tecidos → disfunção orgânica e manifestações clínicas

Apresentação Clínica

Decurso temporal

• Idade do início:
  • Clássico: da infância à adolescência
  • Atípico: 30 anos de idade ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome
• Progressivo com o avanço da idade
• A esperança de vida varia conforme a gravidade da doença.
• A morte geralmente ocorre entre a 4.ª e 5.ª década de vida devido a complicações cardíacas, renais ou cerebrovasculares.

Sinais e sintomas

A apresentação clínica e a gravidade variam, e os homens têm sintomas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome graves do que as mulheres.

Musculocutâneo:

• Dor nos membros (acroparestesia)
  • Sintoma clínico importante
  • Afeta particularmente as mãos e os pés
  • Característico:
    • Dormência
    • Formigueiro
    • Ardor
  • Precipitado por:
    • Stress
    • Temperaturas extremas
    • Esforço físico
• Angioqueratoma
  • Lesões cutâneas vermelhas/purpúreas com relevo
  • Sem dor
  • Distribuição no tronco
    • Abdómen
    • Genitais
    • Extremidades inferiores proximais
• Telangiectasias Telangiectasias Ataxia-telangiectasia

Gastrointestinal:

• Dores abdominais
• Náuseas e vómitos
• Obstipação ou diarreia

Ocular:

• Córnea verticillata
  • Opacidade da córnea
  • Nebulosidade difusa ou “espireias” no exame da lâmpada de fenda
• “Catarata de Fabry” (cataratas subcapsulares anteriores e posteriores)
• Tortuosidade e dilatação dos vasos conjuntivais e retinais

Renal:

• Proteinúria
• Hematúria
• Insuficiência renal

Neurológico:

• Acidentes isquémicos transitórios
• AVC isquémico

Cardíaco:

• Muitas vezes extenso e progressivo
• Enfarte do miocárdio
• Arritmias e anomalias de condução
• Hipertrofia ventricular esquerda
• Insuficiência cardíaca
• Anomalias valvulares

Auricular:

• Vertigens
• Perda de audição
• Tinido

Outro:

• Fadiga
• Febre
• Dores no corpo
• Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periférico
• Intolerância ao exercício físico, ao calor Calor Inflammation ou ao frio
• Diminuição da sudorese (hipoidrose) ou ausência de sudorese (anidrose)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

A suspeita clínica em crianças ou adolescentes leva a testes Testes Gonadal Hormones e diagnósticos. No entanto, um diagnóstico tardio não é incomum dada a apresentação clínica variada.

• Nos indivíduos do sexo masculino, o diagnóstico é feito com o ensaio da enzima alfa-Gal A.
  • < 3% da actividade enzimática normal confirma o diagnóstico.
  • Não é exato nos indivíduos do sexo feminino, onde a atividade enzimática é normal.
• Nas mulheres, os testes Testes Gonadal Hormones genéticos para a mutação da GLA são usados para fazer o diagnóstico.
• Uma biopsia do tecido irá mostrar depósitos de glicolípidos.
• O rastreio genético pré-natal e o rastreio do recém-nascido também estão disponíveis.

Tratamento

• Não há cura para a DF.
• O tratamento é multidisciplinar e amplamente de apoio, incluindo:
  • Controlo da dor
  • Tratamento médico de complicações cardíacas, renais e/ou cerebrovasculares
  • Retardamento da acumulação de substâncias gordurosas e da progressão da doença
    • Terapia de reposição enzimática com alfa-Gal A recombinante
    • A terapia de chaperonas repara a enzima defeituosa.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Gaucher (DG): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, que resulta no acúmulo de glucocerebrosídeo. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda das habilidades motoras, hipotonia, dificuldades de alimentação, hepatoesplenomegalia e morte antes dos 3 anos de idade. O diagnóstico é feito com a medição da atividade da beta-glucosidase Beta-glucosidase An exocellulase with specificity for a variety of beta-d-glucoside substrates. It catalyzes the hydrolysis of terminal non-reducing residues in beta-d-glucosides with release of glucose. Gaucher Disease ácida e confirmado com a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Tay-Sachs: uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações genéticas no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da hexosaminidase A Hexosaminidase A A mammalian beta-hexosaminidase isoform that is a heteromeric protein comprised of both hexosaminidase alpha and hexosaminidase beta subunits. Deficiency of hexosaminidase A due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase alpha subunit is a case of Tay-sachs disease. Deficiency of hexosaminidase A and hexosaminidase B due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase beta subunit is a case of Sandhoff disease. Tay-Sachs Disease (HEXA), que leva à neurodegeneração progressiva. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática. O tratamento é de suporte.
• Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada por neurodegeneração progressiva que começa dentro de poucos meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de habilidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência tanto na HEXA como na hexosaminidase B (HEXB). A DS juvenil é caracterizada pela neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito por medição de HEXA e HEXB, assim como por análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento do glicogénio II): uma doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio causada por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA) . Existem 3 tipos com início variável e apresentações. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática e por análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.