Doença de Fabry

Descrição Geral

Etiologia

• Doença recessiva ligado ao cromossoma X
• Mutação na GLA no cromossoma Xq21.3-q22
• Resulta numa deficiência de alfa gal A lisossomal

Classificação

• Tipo clássico (início precoce)
  • Menos comum
  • Mais severo
  • Início: da infância à adolescência
• Tipo atípico (início tardio)
  • Mais comum
  • Apresentação da doença com base num sistema de órgãos específico
  • Início: ≥ 30 anos de idade

Epidemiologia

• Prevalência:
  • Clássico: 1 em cada 40.000 indivíduos do sexo masculino
  • Atípico:
    • 1 em cada 1.000-3.000 indivíduos do sexo masculino
    • 1 em cada 6.000-40.000 indivíduos do sexo feminino
• Etnicidade:
  • Mais comum em caucasianos
  • Raro em asiáticos
  • Também visto em afro-americanos
• Sexo masculino > sexo feminino

Fisiopatologia

• Deficiência em alfa-Gal A → acumulação de Gb3 (também conhecido como trihexósido de ceramida) nos lisossomas de várias células e tecidos
• Os derivados de Gb3 são:
  • Citotóxico
  • Pró-inflamatório
  • Pró-fibrótico
• A acumulação endotelial vascular leva a:
  • Oclusão vascular → isquemia e enfarte
  • Estreitamento e oclusão dos vasos cerebrais → enfartes cerebrais
• Acumulação noutros tecidos → disfunção orgânica e manifestações clínicas

Apresentação Clínica

Decurso temporal

• Idade do início:
  • Clássico: da infância à adolescência
  • Atípico: 30 anos de idade ou mais
• Progressivo com o avanço da idade
• A esperança de vida varia conforme a gravidade da doença.
• A morte geralmente ocorre entre a 4.ª e 5.ª década de vida devido a complicações cardíacas, renais ou cerebrovasculares.

Sinais e sintomas

A apresentação clínica e a gravidade variam, e os homens têm sintomas mais graves do que as mulheres.

Musculocutâneo:

• Dor nos membros (acroparestesia)
  • Sintoma clínico importante
  • Afeta particularmente as mãos e os pés
  • Característico:
    • Dormência
    • Formigueiro
    • Ardor
  • Precipitado por:
    • Stress
    • Temperaturas extremas
    • Esforço físico
• Angioqueratoma
  • Lesões cutâneas vermelhas/purpúreas com relevo
  • Sem dor
  • Distribuição no tronco
    • Abdómen
    • Genitais
    • Extremidades inferiores proximais
• Telangiectasias

Gastrointestinal:

• Dores abdominais
• Náuseas e vómitos
• Obstipação ou diarreia

Ocular:

• Córnea verticillata
  • Opacidade da córnea
  • Nebulosidade difusa ou “espireias” no exame da lâmpada de fenda
• “Catarata de Fabry” (cataratas subcapsulares anteriores e posteriores)
• Tortuosidade e dilatação dos vasos conjuntivais e retinais

Renal:

• Proteinúria
• Hematúria
• Insuficiência renal

Neurológico:

• Acidentes isquémicos transitórios
• AVC isquémico

Cardíaco:

• Muitas vezes extenso e progressivo
• Enfarte do miocárdio
• Arritmias e anomalias de condução
• Hipertrofia ventricular esquerda
• Insuficiência cardíaca
• Anomalias valvulares

Auricular:

• Vertigens
• Perda de audição
• Tinido

Outro:

• Fadiga
• Febre
• Dores no corpo
• Edema periférico
• Intolerância ao exercício físico, ao calor ou ao frio
• Diminuição da sudorese (hipoidrose) ou ausência de sudorese (anidrose)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

A suspeita clínica em crianças ou adolescentes leva a testes e diagnósticos. No entanto, um diagnóstico tardio não é incomum dada a apresentação clínica variada.

• Nos indivíduos do sexo masculino, o diagnóstico é feito com o ensaio da enzima alfa-Gal A.
  • < 3% da actividade enzimática normal confirma o diagnóstico.
  • Não é exato nos indivíduos do sexo feminino, onde a atividade enzimática é normal.
• Nas mulheres, os testes genéticos para a mutação da GLA são usados para fazer o diagnóstico.
• Uma biopsia do tecido irá mostrar depósitos de glicolípidos.
• O rastreio genético pré-natal e o rastreio do recém-nascido também estão disponíveis.

Tratamento

• Não há cura para a DF.
• O tratamento é multidisciplinar e amplamente de apoio, incluindo:
  • Controlo da dor
  • Tratamento médico de complicações cardíacas, renais e/ou cerebrovasculares
  • Retardamento da acumulação de substâncias gordurosas e da progressão da doença
    • Terapia de reposição enzimática com alfa-Gal A recombinante
    • A terapia de chaperonas repara a enzima defeituosa.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Gaucher (DG): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, que resulta no acúmulo de glucocerebrosídeo. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda das habilidades motoras, hipotonia, dificuldades de alimentação, hepatoesplenomegalia e morte antes dos 3 anos de idade. O diagnóstico é feito com a medição da atividade da beta-glucosidase ácida e confirmado com a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Tay-Sachs: uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações genéticas no gene da hexosaminidase A (HEXA), que leva à neurodegeneração progressiva. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática. O tratamento é de suporte.
• Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada por neurodegeneração progressiva que começa dentro de poucos meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de habilidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência tanto na HEXA como na hexosaminidase B (HEXB). A DS juvenil é caracterizada pela neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito por medição de HEXA e HEXB, assim como por análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento do glicogénio II): uma doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio causada por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA) . Existem 3 tipos com início variável e apresentações. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática e por análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.