Doença de Crohn

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• Incidência: distribuição bimodal
  • 15–25 anos (média ligeiramente mais jovem do que na colite ulcerosa [CU])
  • O pico menor ocorre entre os 50 e os 70 anos de idade
• Os homens e as mulheres são igualmente afetados
• Mais comum entre brancos e judeus da Europa Oriental (Ashkenazi)
• Em 2017, existiam 6.8 milhões de casos de doença inflamatória intestinal (DII) em todo o mundo.
• A prevalência da doença de Crohn (DC) é de aproximadamente 200 por 100,000 adultos
• A incidência de DC é de aproximadamente 3 a 20 por 100,000 adultos por ano

Fatores de risco

• Fumar (ao contrário da CU)
• Genética:
  • HLA-B27 (codifica genes para o complexo principal de histocompatibilidade [MHC, pela sigla em inglês])
  • NOD2 (afeta a capacidade do corpo de reconhecer e atacar agentes patogénicos luminais)
• História familiar de DII
  • A taxa de concordância em gémeos é de 55%
  • 15% dos doentes com DC têm um familiar de primeiro grau afetado
• Diminuição da atividade física
• Diminuição da ingestão de fibras
• Aumento da ingestão de gordura na dieta

Fisiopatologia

A fisiopatologia exata é desconhecida, mas provavelmente associada a uma combinação de desregulação do epitélio intestinal e do sistema imunológico.

1. Mutações do NOD2 gene → defeitos na lâmina própria e na barreira epitelial do trato gastrointestinal (GI) → mais agentes patogénicos penetram no trato GI → recrutamento e ativação de células citotóxicas
2. Ativação de células mediadas por Th1 na parede GI → libertação de citocinas pró-inflamatórias → inflamação intestinal
3. Falha da regulação negativa da resposta imune após uma infeção ou crise inicial → inflamação crónica → granulomas
4. Danos nos tecidos intestinais, incluindo edema, ulcerações, erosões e necrose
5. Como a inflamação é transmural, pode levar à perfuração intestinal e fístulas.
6. Episódios crónicos e repetitivos → cicatrizes, fibrose e obstrução da parede intestinal

Localização e padrão de inflamação:

• Pode incluir qualquer parte do trato GI
• O local mais comum é o íleo terminal e o cólon proximal.
• Associado a lesões de padrão irregular (“skip”)
• O reto é frequentemente poupado.

Apresentação Clínica

A apresentação típica da doença de Crohn é uma doença recorrente que inclui:

• Manifestações gastrointestinais:
  • Diarreia crónica e intermitente que geralmente não é sanguinolenta
  • Dor abdominal em cólica (pode ser difusa ou localizada no quadrante inferior direito)
  • Odinofagia ou disfagia (secundária ao envolvimento esofágico)
  • Flatulência e distensão abdominal
  • Incontinência fecal
  • Sinais de má absorção, com défices de vitamina B ₁₂ e D e anemia ferropénica
• Manifestações gerais:
  • Febre baixa
  • Sinais de anemia: fadiga, palidez, dispneia, palpitações
  • Perda de apetite
  • Perda de peso
  • Falha no crescimento ou atraso no crescimento em crianças
• Manifestações extraintestinais:
  • Úlceras aftosas
  • Formação de cálculos biliares (secundária à diminuição da reabsorção de ácidos biliares)
  • Cálculos renais (geralmente de oxalato de cálcio)
  • Pioderma gangrenoso: pápulas vermelhas dolorosas rapidamente progressivas → pústulas → úlceras profundas com necrose central
  • Eritema nodoso: nódulos vermelhos e dolorosos que geralmente aparecem nas canelas
  • Inflamação ocular (uveíte, irite, episclerite)
  • Artrite periférica, espondilite anquilosante ou osteoporose
  • Baquetamento das pontas dos dedos
  • Colangite esclerosante primária (muito mais comum na CU do que na DC)

A reativação da DC em período assintomático pode ser desencadeada por stress físico ou psicológico, alterações bruscas ou drásticas na dieta e tabagismo.

Diagnóstico

O diagnóstico de doença de Crohn deve ser suspeitado se um doente apresentar os sintomas acima mencionados de dor abdominal, diarreia crónica intermitente, fadiga e perda de peso. A avaliação inicial inclui o seguinte:

Exames laboratoriais

• O hemograma completo mostrará anemia, leucocitose e trombocitose.
• Painel metabólico completo para verificar se a diarreia crónica causou desequilíbrio eletrolítico
• Défice de ferro e de vitamina B
• ↑ VS e PCR

Análise de fezes

• Pode ser usada para excluir outras causas de diarreia inflamatória (e.g., infeção)
• Estudos da toxina Clostridioides difficile em casos de uso recente de antibióticos
• Pode mostrar vestígios de sangue nas fezes

Tomografia computadorizada (TC) abdominal, ressonância magnética (RMN) ou radiografia com deglutição de bário

• Útil para avaliar a extensão e gravidade da doença, bem como quaisquer complicações, se presentes (e.g., perfuração, fístulas, abcesso, estenose)
• Sinais de inflamação intestinal: espessamento da parede com realce da mucosa, distorção e hiperintensidade
• Úlceras mucosas que dão uma aparência de “pedregulho”
• O estreitamento do lúmen pode ser visto como o “sinal do cordão”
• As ansas intestinais parecem estar amplamente separadas devido à proliferação adipocitária, conhecida como “gordura rastejante”
• Pseudodivertículos: áreas de dilatação após um local de contração localizada devido a uma úlcera

Colonoscopia com biópsia

• Achados macroscópicos:
  • Lesões irregulares em qualquer porção do trato GI, geralmente poupando o reto
  • Úlceras, fissuras e fístulas (aparência em pedras de calçada)
• Achados microscópicos:
  • Granulomas não caseosos
  • Agregados linfoides da lâmina própria
  • Inflamação transmural

Tratamento

As terapêuticas médicas para a doença de Crohn dependem da gravidade da doença. Os dois principais objetivos terapêuticos são controlar uma exacerbação sintomática aguda e prevenir exacerbações recorrentes.

Em geral, o tratamento consiste no seguinte:

• Medidas gerais:
  • Cessação tabágica
  • Vitamina B ₁₂ e D na doença grave ou antes da resseção ileal
  • Evitar alimentos com lactose
  • Agentes antidiarreicos (e.g., loperamida, agentes de ligação aos ácidos biliares)
• Terapêutica médica dirigida:
  • Antibióticos
    • Metronidazol ou ciprofloxacina
    • Usados em complicações como abcessos e fístulas
  • Corticoides
    • Usados em exacerbações, na doença aguda
    • A duração é limitada devido a complicações do seu uso a longo prazo
  • Imunomoduladores
    • Azatioprina ou mesalamina
    • Usados após a terapêutica de indução com corticosteroides para permitir a redução gradual e a suspensão dos corticosteroides
    • Também usados em combinação com agentes anti-TNF para induzir a remissão e reduzir a probabilidade de falência do tratamento
  • Terapêuticas com anti-TNF
    • Infliximab ou adalimumab
    • Para indução e manutenção da remissão
• Intervenção cirúrgica:
  • Resseção intestinal, reservada para falências do tratamento médico
  • Também pode ser necessária em caso de complicações como fístulas, perfuração ou obstrução
• Preventiva: colonoscopia para rastreio de cancro colorretal (maior risco em doentes com CU)
  • 8 – 10 anos após o diagnóstico inicial
  • A cada 1–2 anos após

Complicações

• Obstrução do intestino delgado ou cólon:
  • Ocorre devido à inflamação transmural, estreitamento do lúmen e formação de estenose
  • Apresenta-se com distensão pós-prandial, dor abdominal em cólica e ruídos intestinais timpânicos
• Perfuração intestinal: geralmente causada pela realização de uma colonoscopia durante uma exacerbação aguda
• Fístula:
  • Ocorre secundariamente à inflamação transmural e perfuração da parede intestinal
  • Os sintomas variam de acordo com os órgãos envolvidos. As fístulas podem formar-se entre:
    • Ansas do intestino (eneteroentérico)
    • Intestino e bexiga (enterovesical); associada a infeções recorrentes do trato urinário (ITU) e pneumatúria
    • Intestino e pele (enterocutâneo)
    • Intestino e vagina (enterovaginal)
• Flegmão/abcesso:
  • Pode penetrar através da parede intestinal resultando em abcesso intra-abdominal ou retroperitoneal
  • Associado a febre, calafrios, massa abdominal dolorosa e leucocitose
• Hemorragia GI:
  • Pode ocorrer agudamente durante uma exacerbação ou de forma crónica
  • Pode levar a anemia
• Doença perianal:
  • Mariscas
  • Fissuras e fístulas anais
  • Abcessos perianais
• Aumento do risco de cancro colorretal

Diagnóstico Diferencial

As condições seguintes são diagnósticos diferenciais da doença de Crohn:

• Colite infeciosa: apresenta-se com febre de início agudo e diarreia. Agentes patogénicos entéricos etiológicos comuns incluem Shigella, Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli O157:H7, Yersinia e C. difficile. Essas infeções podem ser autolimitadas ou requererem tratamento antibiótico e podem ser confirmadas com cultura de fezes e reação em cadeia da polimerase (PCR, pela sigla em inglês).
• Doença celíaca: apresenta-se com dor abdominal e diarreia após o consumo de glúten. Associada a anticorpos IgA antitransglutaminase tecidual. O diagnóstico é confirmado com biópsia intestinal demonstrando atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e linfocitose intraepitelial.
• Síndrome do intestino irritável (SII) : apresenta-se com dor abdominal recorrente; no entanto, requer 2 ou mais dos seguintes: dor abdominal que melhora com a defecação, alteração na frequência das fezes ou alteração na consistência das fezes (predominantemente diarreia, predominantemente obstipação ou mista). O diagnóstico é clínico e a condição não está associada a alterações estruturais.
• Intolerância à lactose: apresenta-se com dor abdominal e diarreia; no entanto, os sintomas também incluem flatulência e estão associados ao consumo de leite ou produtos que contenham leite. A intolerância secundária à lactose está frequentemente presente em doentes com doença de Crohn.
• Colite ulcerosa: apresenta-se com diarreia sanguinolenta. A endoscopia e a biópsia mostram lesões cólicas contínuas, inflamação da mucosa e submucosa, ulcerações e abcessos crípticos. A perda de haustras também é visível.
  Uma das formas mais eficazes de aprender sobre a doença de Crohn é compará-la e contrastá-la com a colite ulcerosa, a outra forma de DII. A tabela abaixo fornece uma comparação.