Diuréticos Tiazídicos

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Os diuréticos tiazídicos e fármacos semelhantes às tiazidas constituem um grupo de agentes anti-hipertensivos altamente importantes, sendo alguns agentes de primeira linha. A classe inclui hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona, indapamida e metolazona. Estes fármacos bloqueiam a reabsorção de sódio no túbulo contornado distal do rim, inibindo o co-transportador de cloreto de sódio. Como resultado, o aumento da excreção de sódio causa excreção secundária de água uma vez que esta segue o sódio. Além de aumentar a excreção de sódio e água, os diuréticos tiazídicos também causam a excreção de cloreto, potássio, magnésio e protões (H ⁺ ).

Última atualização: Oct 1, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Comparação de Fármacos

Referências

Descrição Geral

Descrição geral dos agentes anti-hipertensivos

**Tabela: Fármacos usados para tratar hipertensão**
Local de ação	Classe	Subclasses
Fármacos renais	Fármacos que afetam o SRAA	IECAs (inibidores da enzima conversora de angiotensina) ARAs (antagonistas dos recetores de aldosterona) Inibidores diretos da renina
Fármacos renais	Diuréticos	Diuréticos tiazídicos Diuréticos de ansa Diuréticos poupadores de potássio
Fármacos extrarrenais	Vasodilatadores diretos	Bloqueadores dos canais de cálcio “Abridores” (openers) de canais de potássio Nitrodilatadores Antagonistas da endotelina
Fármacos extrarrenais	Agentes que atuam via sistema nervoso simpático	Fármacos que afetam o fluxo simpático do SNC (por exemplo, clonidina) Fármacos que afetam os gânglios (por exemplo, hexametónio) Fármacos que afetam os terminais nervosos (por exemplo, guanetidina, reserpina) Fármacos que afetam os recetores α e β

Fármacos da classe das tiazidas

Os fármcaos desta classe incluem:

Hidroclorotiazida (HCTZ; fármaco prototipo desta classe)
Clorotiazida
Clortalidona (agente de 1ª linha no tratamento da hipertensão)
Indapamida
Metolazona

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Diuretics – Drugs in Hypertension

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A estrutura química para HCTZ:

Fórmula molecular: C ₇ H ₈ ClN ₃ O ₄ S ₂
Uma benzotiadiazina que é 3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido com substituições de:
- Um grupo cloro na posição 6
- Uma sulfonamida na posição 7

Hidroclorotiazida — Fórmula esquelética de hidroclorotiazida
Imagem: “Hydrochlorothiazide” por Yikrazuul. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

Mecanismo de ação primário: ↓ reabsorção de NaCl através da inibição do cotransportador Na⁺/Cl^– no túbulo contornado distal (TCD):
- Com este canal bloqueado → ↓ reabsorção de Na⁺
- A água segue sempre Na⁺:
  - A água permanece com o Na⁺ nos túbulos (ao invés de ser reabsorvida).
  - A diurese resulta do efeito osmótico do Na⁺.
- Diurese → ↓ volume plasmático → ↓ PA:
  - Inicialmente, causa um ↑ transitório no SRAA e no tónus simpático para compensar ↓ na PA e no débito cardíaco.
  - O ↑ transitório no SRAA explica o porquê de existir um efeito sinérgico entre as tiazidas e os IECA/ARAs.
- Há também um modesto ↑ na vasodilatação através dum mecanismo pouco claro.
O uso de tiazidas resulta em:
- ↑ Excreção de Na ⁺ , Cl ^– , K ⁺ e água
- ↑ Reabsorção de Ca ²⁺ :
  - ↑ Excreção de Na ⁺ → ↓ níveis de Na ⁺ celular →
  - ↑ Troca compensatória de Ca ²⁺ por Na ⁺ (através do permutor basolateral Na ⁺ / Ca ²⁺ )
Desenvolvimento de hipocalemia:
- ↓ Reabsorção de Na ⁺ no TCD →
- ↑ Na ⁺ entregue nos ductos coletores (DCs) →
- Estimula a libertação de ↑ aldosterona
- A aldosterona estimula o permutor de Na ⁺ / K ⁺ para a reabsorção de ↑ Na ⁺ e excreta K ⁺ → hipocalemia
Desenvolvimento de alcalose metabólica:
- ↑ Excreção de K ⁺ no DC →
- ↑ estimulado da aldosterona no permutor K ⁺ / H ⁺ →
- Reabsorve parte do K ⁺ extra no túbulo em troca de H ⁺ (que é excretado) → alcalose metabólica por perda de H ⁺

Ação dos diuréticos tiazídicos — Diuréticos tiazídicos que atuam no cotransportador Na / Cl
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

**Tabela: Farmacocinética dos diuréticos tiazídicos**
Fármaco	Absorção	Distribuição	Metabolismo	Excreção
HCTZ (Hidrocloratiazida)	Bem absorvido Pico do efeito em 4 horas Biodisponibilidade 65 %–75%	V _d : 3,6-7,8 L / kg Ligação às proteínas 40 %–68%	Não metabolizado	Urina Semi-vida: 6-15 horas
Clorotiazida	Má absorção oral Pico do efeito: 30 minutos IV	Distribuído por todo o espaço extracelular	Não metabolizado	Urina Semi-vida: 45-120 minutos
Clortalidona	Pico do efeito: 2–6 horas	V _d : 3-13 L / kg Ligação às proteínas: 75%	Hepático	Urina Semi-vida: 40 horas
Indapamida	Absorção rápida e completa Pico do efeito: 2 horas	V _d : 25 L Ligação às proteínas: aproximadamente 75%	Metabolismo hepático extenso	Urina: 75% Fezes: 25%
Metolazona	Início de ação: 1 hora	V _d : 113 L Ligação às proteínas: 95%	Não metabolizado	Urina

HCTZ: hidroclorotiazida
V _d : volume de distribuição

Indicações

A maioria dos diuréticos tiazídicos compartilha indicações semelhantes, incluindo:

Hipertensão arterial
Como terapia adjuvante para tratar o edema nas seguintes condições:
- Insuficiência cardíaca
- Cirrose hepática com evolução para ascite
- Disfunção renal leve a moderada (DRC estadios 1-3):
  - Inclui DRC devido à síndrome nefrótica, glomerulonefrite, insuficiência renal crónica
  - Nota: as tiazidas são contraindicação relativa em doentes com anúria / insuficiência renal grave (estadios 4 e 5 da DRC).
- Uso de corticosteróide
- Terapia com estrogénios
Usos “off-label”:
- Hipercalciúria
- Diabetes insípida

Informações clínicas relevantes

Todos os doentes devem ser monitorizados para PA, creatinina, Na ⁺ e K ⁺ .
Clortalidona e indapamida:
- Agentes de 1ª linha para monoterapia no tratamento da hipertensão
- 1,5–2 × tão potente e semi-vida mais longa do que HCTZ
- ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) mostrou redução nos eventos cardiovasculares (tem a maior evidência de todas as tiazidas).
- Pode ter ↑ efeitos adversos e risco de hipocalemia
HCTZ:
- Normalmente usado como agente de primeira linha para hipertensão, embora menos eficaz do que a clortalidona ou indapamida
- Vem em comprimidos combinados com IECAs, ARAs e / ou bloqueadores dos canais de cálcio
- Não é tão eficaz no clearance da creatinina (CrCl) <30 ml / min
Metolazona:
- Pode ser mais eficaz do que outras tiazidas com CrCl <30 ml / min
- Frequentemente combinado com outros diuréticos

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Diuretics – Hypertension

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

**Tabela: Efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos**
Efeitos adversos da tiazida	Mecanismo	Tratamento
Hipocalemia	↑ Na ⁺ urinário causa ↑ troca de K ⁺ no DC (ducto coletor) → ↑ excreção de K ⁺	↑ Ingestão dietética ou suplementação de K ⁺
Hiponatremia e hipovolemia	↓ a reabsorção de Na ⁺ resulta em ↓ Na ⁺ sérico; a água segue o Na ⁺ , o que pode levar à hipovolemia (mais provável de ocorrer nas primeiras semanas de terapia)	↓ Dose inicial Sem hipovolemia evidente: ↓ Ingestão de água livre Com hipovolemia evidente: Repor Na ⁺ com solução salina IV.
Alcalose metabólica	↑ Troca de iões K ⁺ por H ⁺ no DC	Suplementação de potássio e / ou dose mais baixa / agentes alternativos
Hipomagnesemia	Não totalmente esclarecido	Suplementação de Mg ²⁺
Hiperuricemia	As tiazidas ↑ reabsorção de urato	Evitar tiazidas em doentes com gota não tratada ou com alto risco de gota.
Hipercalcemia	↑ de reabsorção de Ca ²⁺ induzida pela tiazida	Normalmente sem consequências na ausência de DRC ou hiperparatiroidismo
Hiperglicemia	↓ K ⁺ → hiperpolarização das células β pancreáticas → ↓ secreção de insulina Observado em doses mais altas em doentes com diabetes associada	Considerar agentes alternativos em doentes com diabetes. ↓ Dose da tiazida Corrigir a hipocalemia. Tratar a diabetes.
Dislipidemia	Não totalmente esclarecido O risco é ↓ com indapamida.	Avaliação dos lípidos Dieta e medicação para redução de lípidos
Fotossensibilidade	Não totalmente esclarecido	Usar protetor solar e roupas de proteção.
Hipersensibilidade	Alergia subjacente à sulfonamida	Evitar tiazidas.

Contraindicações

Contraindicações das tiazidas:
- Reações de hipersensibilidade
- Anúria e / ou insuficiência renal
- Hipotensão
- Hipocalemia
- Alergia a fármacos “sulfa”
- Gota
Precauções com tiazidas:
- Diabetes
- Hipercalcemia
- Disfunção hepática
- Certos fármacos:
  - Lítio
  - Carbamazepina
  - Corticoides
  - AINEs
- Gravidez e aleitamento

Comparação de Fármacos

Alguns dos diuréticos mais comuns incluem diuréticos de ansa (por exemplo, furosemida), diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona), inibidores da anidrase carbónica (por exemplo, acetazolamida) e diuréticos osmóticos (por exemplo, manitol).

**Tabela: Comparação de diuréticos**
Fármaco	Mecanismo	Efeito fisiológico	Indicação
Diurético tiazídico: Hidroclorotiazida	↓ Reabsorção de NaCl no TCD pela inibição do cotransportador Na ⁺ / Cl ^–	↓ Pressão arterial ↓ Edema	Hipertensão arterial Edema
Diurético de ansa: Furosemida	Inibe o co-transportador luminal Na ⁺ / K ⁺ / Cl ^– no ramo ascendente espesso da ansa de Henle	↓ Edema ↓ Pressão arterial	Edema / ascite IC Hipertensão arterial
Diurético poupador de potássio: Espironolactona	↓ Reabsorção de Na através dos canais ENaC no DC Inibição de recetores de aldosterona no DC	↓ Pressão arterial ↓ Edema Não causa ↑ excreção de K ⁺ Efeitos anti-androgénicos	IC Edema / ascite Hipertensão arterial Hirsutismo em mulheres Hiperaldosteronismo primário
Inibidor da anidrase carbónica: Acetazolamida	Inibe a hidratação de CO ₂ nas células epiteliais PCT e a desidratação de H ₂ CO ₃ no lúmen do PCT; resulta na excreção de ↑ HCO ₃^– e Na ⁺	↑ Excreção urinária de HCO ₃^– → acidose metabólica ↓ Pressão intraocular	Edema em doentes com alcalose metabólica Doença de altitude ↑ Pressão intraocular Off label: hidrocefalia de pressão normal
Diuréticos osmóticos: Manitol	↑ Pressão osmótica no filtrado glomerular → ↑ fluido tubular e evita a reabsorção de água	↓ Água livre ↓ Volume de sangue cerebral	Aumento da pressão intracraniana Pressão intraocular aumentada

PCT: túbulo contornado proximal
TCD: túbulo contornado distal
IC: insuficiência cardíaca

Diuréticos — Os locais de ação dentro do nefrónio para as classes de fármacos diuréticos
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

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Heymann WR. (2019). The expanding saga of hydrochlorothiazide and skin cancer. J Am Acad Dermatol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30529707
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Roush GC, Abdelfattah R, Song S, Ernst ME, Sica DA, Kostis JB. (2018). Hydrochlorothiazide vs chlorthalidone, indapamide, and potassium-sparing/hydrochlorothiazide diuretics for reducing left ventricular hypertrophy: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30251403
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Roush GC, Holford TR, Guddati AK. (2012). Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: a systematic review and network meta-analyses. Hypertension. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22526259
Sica DA, Carter B, Cushman W, Hamm L. (2011). Thiazide and loop diuretics. J Clin Hypertens (Greenwich). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21896142
Mann, JF (2020). Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension. In Forman, J.P. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/choice-of-drug-therapy-in-primary-essential-hypertension
Mann, JF, Hilgers, KF (2020). Use of thiazide diuretics in patients with primary (essential) hypertension. In Forman, J.P. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/use-of-thiazide-diuretics-in-patients-with-primary-essential-hypertension
Lexicomp Drug Topic Pages: Hydrochlorothiazide; Chlorothiazide; chlorthalidone; indapamide; metolazone. Retrieved June 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hydrochlorothiazide-drug-information
Akbari, P. (2020). Thiazide diuretics. StatPearls. Retrieved June 14, 2021 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/30055/

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