Distúrbios de Hipocoagulabilidade

Descrição Geral

Definição

Os distúrbios de hipocoagulabilidade, também conhecidos como distúrbios hemorrágicos ou diáteses hemorrágicas, são um grupo diverso de doenças que resultam em hemostase anormal e aumento do risco de hemorragia.

A hemostase fisiológica depende da estrutura e função normais de:

• Paredes do vaso, compostas por:
  • Células endoteliais
  • Matriz subendotelial
  • Tecido conjuntivo extravascular
• Plaquetas
• Fatores de coagulação

Revisão da hemostase

Abaixo encontra-se um resumo do processo:

• A constrição do vaso sanguíneo limita o fluxo sanguíneo para a área.
• Formação do tampão plaquetário: o tampão inicial e temporário formado através dos seguintes passos:
  • Adesão: O fator de von Willebrand (FvW) exposto liga-se aos recetores da glicoproteína (Gp) Ib nas plaquetas.
  • Agregação: Os recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas ligam-se ao fibrinogénio.
  • Secreção: São libertadas substâncias que estimulam a ativação e a agregação plaquetárias e o início da cascata de coagulação.
• Ativação da cascata de coagulação: forma um coágulo de fibrina mais estável
  • Via extrínseca:
    • Principal responsável pelo início da cascata
    • Envolve (por ordem): fator tecidual, fator VII e fator X
  • Via intrínseca:
    • Principalmente envolvida na amplificação da cascata
    • Também pode ser ativada diretamente por lesão do vaso
    • Envolve (por ordem): fatores XII, XI, IX, VIII e X
  • Via comum:
    • As vias extrínseca e intrínseca unem-se quando o fator X é ativado para formar a via comum final.
    • Envolve (por ordem): fatores X, V, II (trombina), I (fibrina) e XIII
• Inibição da coagulação e da fase fibrinolítica:
  • Interrompe a coagulação e decompõe o coágulo quando este já não é necessário
  • Envolve:
    • Plasmina
    • Antitrombina
    • Proteínas C e S

Etiologia

As seguintes condições podem levar a um estado de hipocoagulabilidade.

Apresentação Clínica

Um estado de hipocoagulabilidade pode se apresentar das seguintes formas:

• Hemorragia cutânea:
  • Petéquias
  • Púrpura
  • Equimose e hematomas fáceis
• Hemorragia das mucosas:
  • Hemorragia gengival: com a escovagem, o uso de fio dental e/ou procedimentos odontológicos
  • Hemorragia da mucosa GI: sangue visível nas fezes ou na pesquisa de sangue oculto nas fezes
  • Hemorragia nasofaríngea: epistaxis prolongada ou recorrente
  • Hemorragia menstrual: períodos prolongados ou intensos
  • Hemorragia do trato urinário: hematúria macro ou microscópica
• Hemorragia interna:
  • Hemartrose
  • Hematoma intramuscular
  • Hemorragia intracraniana
  • Hematoma retroperitoneal
• Anemia por deficiência de ferro (se ocorrer perda significativa de sangue):
  • Fadiga
  • Palidez conjuntival
  • Pica
• Distúrbioshemorrágicos genéticos/hereditários:
  • Hemorragia sintomática na primeira infância/infância
  • Outros achados compatíveis com um distúrbio hereditário

Distúrbios das Paredes dos Vasos

Descrição geral

Os distúrbios hemorrágicos podem resultar de alterações das paredes dos vasos.

• As alterações podem ser em qualquer componente das paredes do vaso, que são compostas por:
  • Células endoteliais
  • Matriz subendotelial
  • Tecidos conjuntivos extravasculares
• Os distúrbios podem ser hereditários ou adquiridos.
• Geralmente apresentam-se com o aparecimento espontâneo de petéquias e equimoses na pele e membranas mucosas ou após um pequeno trauma
• Os estudos de coagulação e de hemorragia geralmente são normais.

Distúrbios hereditários das paredes dos vasos

Os distúrbios hereditários da matriz do tecido conjuntivo podem causar fragilidade vascular, levando a lesões vasculares frequentes.

• Telangiectasia hemorrágica hereditária (síndrome de Osler-Weber-Rendu):
  • Mutação autossómica dominante na endoglina (uma proteína integral de colagénio)
  • Apresenta-se com:
    • Telangiectasias na pele, nas membranas mucosas e nos órgãos internos
    • Epistaxis
    • Hemorragia GI
    • Anemia por deficiência de ferro
    • Malformações arteriovenosas nos pulmões, no fígado e no cérebro
• Síndrome de Ehlers-Danlos:
  • Um distúrbio genético que afeta a síntese e/ou processamento de colagénio
  • Múltiplos fenótipos, mas geralmente caracterizados por:
    • Hiperextensibilidade da pele
    • Hipermobilidade articular
    • Fragilidade dos tecidos
  • O tipo vascular em particular tem ↑ risco de ruptura vascular ou visceral espontânea com hemorragia potencialmente fatal.

Distúrbios adquiridos das paredes dos vasos

As seguintes condições adquiridas podem levar à fragilidade vascular e aumentar as lesões vasculares:

• Atrofia da pele relacionada com a idade
• O uso tópico de glucocorticoides a longo prazo pode causar atrofia do tecido conjuntivo de suporte.
• Deficiência de vitamina C (escorbuto):
  • A vitamina C é essencial para a síntese e integridade do colagénio.
  • Apresentação clínica:
    • Sinais cutâneos: petéquias, hemorragia perifolicular e hematomas
    • Gengivite
    • Artralgias
    • Diminuição da capacidade de cicatrização de feridas
• Púrpura de Henoch-Schönlein:
  • Vasculite de pequenos vasos pós-infeciosa mediada por IgA em crianças e adultos jovens
  • Apresentação clássica:
    • Púrpura nas superfícies extensoras
    • Artralgias
    • Dor abdominal
    • Doença renal/hematúria

Distúrbios das Plaquetas

Descrição geral

• Os distúrbios de hipocoagulabilidade plaquetários podem dever-se a:
  • Número diminuído (trombocitopenia)
    • Maior destruição/clearance
    • Diminuição da produção
  • Alteração da função
• Achados laboratoriais:
  • Tempo de hemorragia: prolongado
  • TP, INR e PTT: não são afetados por distúrbios plaquetários puros

Trombocitopenias

• Púrpura trombocitopénica imune (PTI):
  • Anticorpos IgG contra plaquetas, levando à sua destruição
  • Pode ser primária ou secundária
  • A PTI secundária pode ser causada por:
    • Infeções virais (veja abaixo)
    • LLC
    • Lúpus eritematoso sistémico (LES)
    • Síndrome antifosfolipídica
    • Imunodeficiência comum variável (ICV)
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT):
  • Deficiência de metaloproteinase ADAMTS13 (congénita ou autoimune)
    • Esta proteína é responsável pela clivagem dos grandes multímeros do FvW.
    • As deficiências levam a grandes multímeros de FvW que aderem fortemente às plaquetas e aumentam a agregação plaquetária.
    • Estes tampões de plaquetas danificam os eritrócitos que fluem → anemia hemolítica
    • Limita o fluxo sanguíneo para o cérebro e os rins
  • Apresentação clássica (pêntade):
    • Trombocitopenia
    • Anemia hemolítica
    • Lesão renal aguda
    • Sintomas neurológicos
    • Febre
  • Apresentação moderna (agora frequentemente diagnosticada antes da apresentação clássica de doença mais grave; a febre, particularmente, é incomum):
    • Fadiga, fraqueza
    • Hemorragia, petéquias ou púrpura
    • Sintomas gastrointestinais
    • Achados neurológicos: acidente vascular cerebral, convulsão, cefaleia, confusão
• Síndrome hemolítica-urémica:
  • Principalmente uma síndrome adquirida, geralmente em crianças
    • 90% ocorrem após infeção por Escherichia coli produtora de toxina Shiga.
    • É possível haver formas hereditárias que envolvem mutações nas proteínas do complemento e da via de coagulação.
  • Apresentação clássica (tríade):
    • Trombocitopenia
    • Anemia hemolítica
    • Insuficiência renal aguda
  • Geralmente após diarreia sanguinolenta
• Hiperesplenismo (sequestro esplénico de plaquetas):
  • A trombocitopenia é tipicamente ligeira.
  • As alterações hemorrágicas são raras.
• Cirrose hepática:
  • Diminuição da produção hepática de trombopoietina → ↓ produção de plaquetas
  • Hipertensão portal → esplenomegalia → sequestro esplénico
• Infeções víricas:
  • Mecanismos:
    • Sequestro esplénico
    • Infeção viral → hepatite → ↓ produção de plaquetas
    • PTI secundária
    • Destruição direta de plaquetas
  • Vírus com maior probabilidade de causar trombocitopenia:
    • VIH
    • Vírus de Epstein Barr
    • Citomegalovírus
    • Rubéola
    • Varicela
    • Parotidite epidémica
    • Parvovírus
    • Hepatite C
• Supressão da medula óssea:
  • Anemia aplásica:
    • Uma insuficiência da medula óssea com risco de vida que causa pancitopenia
    • Devido à lesão das células-tronco hematopoiéticas multipotentes
  • Anemia de Fanconi:
    • Um tipo hereditário de anemia aplásica
    • Associada a um risco aumentado de doença maligna, atraso no desenvolvimento, manchas café-com-leite e anomalias VACTERL (do inglês Vertebral defects, Anal atresia, Cardiac defects, Tracheo-Esophagal fistula, Renal anomalies e Limb abnormalities – defeitos vertebrais, atresia anal, defeitos cardíacos, fístula traqueoesofágica, anomalias renais e anomalias dos membros inferiores)
  • Mielodisplasia
  • Mielossupressão induzida por fármacos (por exemplo, quimioterapia)
  • Mielossupressão induzida por radiação
  • Produtos químicos tóxicos (por exemplo, arsénico, benzeno)
• Deficiências de vitaminas:
  • B₁₂
  • Ácido fólico
• Condições associadas à gravidez:
  • Trombocitopenia gestacional
  • Síndrome HELLP

Distúrbios da função plaquetária

Distúrbios hereditários:

• Síndrome de Bernard-Soulier:
  • Doença autossómica recessiva
  • Adesão plaquetária anormal devido a GpIb baixa
  • Plaquetas grandes no esfregaço
• Trombastenia de Glanzmann:
  • Doença autossómica recessiva
  • Agregação plaquetária anormal devido a GpIIb/IIIa baixas
  • Apresenta hemorragia mucocutânea sem trombocitopenia
• Síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA):
  • Doença recessiva ligada ao X causada por mutações na proteína WAS
  • Apresentação (tríade clássica):
    • Imunodeficiência
    • Trombocitopenia
    • Eczema
  • A deficiência mista de células B e T resulta em imunodeficiência.
  • Causas de desenvolvimento anómalo de plaquetas:
    • Plaquetas gravemente disfuncionais
    • Trombocitopenia
    • Hemorragia anormal

Doenças adquiridas:

• Disfunção plaquetária urémica:
  • A insuficiência renal crónica leva a plaquetas anormais (mecanismos não totalmente compreendidos).
  • Apresentação: hematomas, epistaxis, hemorragia GI e geniturinária
• Distúrbios mieloproliferativos:
  • As complicações hemorrágicas variam (incidência: 3%–59% ).
  • Apresentação: hematomas, epistaxis, hemorragia gengival e hemorragia GI
• Uso de agentes antiplaquetários:
  • AINEs
  • Aspirina
  • Clopidogrel

Distúrbios da Cascata de Coagulação

Descrição geral

• Os distúrbios de hipocoagulabilidade podem ser devidos a:
  • Diminuição do número de fatores de coagulação (referidos como “deficiência de um fator”)
  • Função dos fatores de coagulação alterada
• Achados laboratoriais:
  • TP e/ou PTT prolongado por distúrbios puros dos fatores de coagulação.
  • A contagem de plaquetas e o tempo de hemorragia não são afetados.

Doenças hereditárias

• Hemofilia A:
  • Doença recessiva ligada ao X
  • Deficiência de fator VIII
  • Apresenta-se com:
    • Hemorragia e hematomas fáceis nas crianças
    • Hemorragia nas articulações, músculos e trato GI em indivíduos mais velhos
  • Tratada com infusões de fator VIII profiláticas
• Hemofilia B:
  • Doença recessiva ligada ao X
  • Deficiência de fator IX
  • Menos comum
• Hemofilia C:
  • Doença autossómica recessiva
  • Deficiência de fator XI
  • Menos comum

Doenças adquiridas

• Desenvolvimento de inibidores de fatores (autoanticorpos contra fatores de coagulação específicos):
  • Manifesta-se clinicamente como hemofilia
  • Muitas vezes difícil de tratar
• Deficiência de vitamina K:
  • Má absorção
  • Desnutrição (por exemplo, abuso de álcool)
• Terapia anticoagulante:
  • Heparina:
    • Liga-se à antitrombina e aumenta a sua atividade
    • Leva a uma inativação mais rápida dos fatores de coagulação (trombina, fator Xa)
  • Varfarina:
    • Inibe epóxido redutase da vitamina K no fígado, o que impede a gama-carboxilação dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K
    • Procoagulantes dependentes de vitamina K: fatores II (trombina), VII, IX e X
    • Anticoagulantes dependentes de vitamina K: proteínas C e S

Distúrbios Mistos das Plaquetas e da Coagulação

• Coagulação intravascular disseminada (CID):
  • Causa: formação de trombos sistémicos em toda a microcirculação causada pela ativação sistémica da coagulação devido a:
    • Sépsis
    • Neoplasias malignas
    • Trauma
    • Complicações obstétricas: pré-eclâmpsia, hemorragia pós-parto, aborto retido
    • Reação transfusional hemolítica aguda
  • Resultados: As plaquetas e os fatores de coagulação são consumidos, levando à diátese hemorrágica.
  • Apresentação: hemorragia espontânea das membranas mucosas
• Doença de von Willebrand:
  • O distúrbio hemorrágico hereditário mais comum
  • Hereditariedade autossómica dominante
  • Resulta da deficiência quantitativa ou qualitativa de FvW
  • Funções do FvW:
    • O FvW liga-se e estabiliza o fator VIII (afeta a via intrínseca).
    • O FvW está presente nas paredes dos vasos lesados e liga-se ao recetor GpIb nas plaquetas (adesão inicial das plaquetas).
  • Apresentações clínicas:
    • Assintomático
    • Hemorragia espontânea de membranas mucosas (por exemplo, epistaxis)
    • Menorragia
    • Hemorragia de feridas