Distrofias Miotónicas

Descrição Geral

Definição

A distrofia miotónica é uma doença muscular hereditária, autossómica dominante, que causa incapacidade de relaxamento muscular, resultando em perda muscular progressiva e fraqueza.

Epidemiologia

• É a distrofia muscular mais comum em pessoas de ascendência europeia
• Prevalência (com base em relatórios variáveis): 1 em cada 2.100-9.000 nascimentos
• A prevalência da distrofia miotónica tipo 1 (DM1) e da distrofia miotónica tipo 2 (DM2) na Europa é semelhante.

Fisiopatologia

• DM1:
  • Mutação do gene DMPK no cromossoma 19
  • Repetição de trinucleótidos de CTG
  • Resulta em:
    • Splicing anormal e disfunção de vários outros genes → afetando as células musculares, cerebrais e cardíacas
    • Causa disfunção dos canais de cloro do músculo esquelético → incapacidade de relaxamento das fibras musculares
  • A expansão mais longa das repetições do gene causa:
    • Início precoce dos sintomas
    • Maior gravidade dos sintomas a cada geração
• DM2:
  • Mutação do gene CNBP (também conhecido como ZNF9) no cromossoma 3
  • Expansão da repetição de tetranucleótidos de CCTG
  • Resulta, similarmente, em splicing anormal e disfunção de outros genes

Classificação

• DM1 também é conhecida como Doença de Steinert:
  • Mais grave que a DM2
  • As formas da doença correlacionam-se com as repetições de CTG
  • Forma congénita:
    • Geralmente > 1000 repetições CTG
    • Apresenta-se com hipotonia e mortalidade de até 40%
    • Até 80% precisa de ventilação mecânica, com a miocardiopatia contribuindo para a morte precoce
    • As crianças sobreviventes têm deformidades nos pés, dificuldades na alimentação e deficiência intelectual.
    • As crianças desenvolvem os sinais clássicos da DM1 com início na idade adulta à medida que a idade avança.
  • Forma infantil:
    • Apresenta-se < 10 anos
    • Inicialmente nota-se défice intelectual, eventualmente observam-se sintomas musculares
    • Também são vistas alterações da condução (bloqueio auriculoventricular ou bloqueio de ramo incompleto), especialmente com o exercício ou atividades desportivas
  • Forma clássica:
    • Os sintomas são notados entre a 2.ª e a 4.ª décadas de vida
    • Fraqueza muscular (esquelética e respiratória), miotonia, cataratas, arritmias e sonolência diurna
    • Diminuição da esperança de vida
  • Forma ligeira:
    • Geralmente < 150 repetições de CTG
    • Miotonia ligeira, cataratas
    • Idade de apresentação: média aos 40 anos
    • Esperança de vida normal
• A DM2 também é conhecida como Miopatia Miotónica Proximal (PROMM, pela sigla em inglês):
  • Muito mais leve que a DM1
  • Apenas existe a forma de início na idade adulta
  • Idade de início: adolescência até aos 60 anos

Apresentação Clínica

Ambos os tipos de distrofia miotónica causam miotonia (contração muscular sustentada) com dificuldade ou atraso no relaxamento após o uso.

DM1

Sintomas:

• Fraqueza muscular:
  • Afeta os músculos faciais:
    • Bochechas encovadas
    • Ptose palpebral
    • Mandíbula descaída
    • Ptose
  • A fraqueza dos músculos distais da mão e do pé progride após anos
  • A marcha e a estabilidade deterioram lentamente
  • Risco de queda significativo
  • Dificuldade em manter a cabeça erguida devido à fraqueza dos músculos do pescoço
• Dor muscular
• Miotonia:
  • Incapacidade de relaxar após uma contração sustentada
  • Achados comuns:
    • Aperto de mão sustentado
    • Percussão da eminência tenar → polegar irá fletir e, em seguida, relaxar lentamente
  • Agravada pelo frio e stress
  • Afeta:
    • Mandíbula
    • Língua
    • Pequenos músculos das mãos

Manifestações associadas:

• Cardíacas:
  • Defeitos de condução e arritmia
  • Cardiomiopatia e insuficiência cardíaca
• Respiratórias:
  • Hipoventilação
  • Insuficiência respiratória
• Cataratas
• Hipogonadismo primário:
  • Atrofia testicular
  • Insuficiência ovárica
  • Infertilidade
• Calvície frontal
• Gastrointestinais:
  • Sintomas semelhantes aos do intestino irritável
  • Disfagia
• Possível comprometimento cognitivo
• Hipersónia, sonolência diurna excessiva

DM2

• Sintomas e manifestações associadas mais leves, mas semelhantes à DM1
• Afeta os músculos proximais dos membros inferiores (cintura pélvica):
  • Dificuldade em subir escadas
  • Dificuldade para se levantar de uma cadeira
• Afeta os músculos dos ombros e dos cotovelos, causando dificuldade em segurar ou levantar objetos
• Tremor (ausente na DM1)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• Diagnóstico clínico, confirmado por testes genéticos.
• Teste genético:
  • Gold standard
  • DM1: repetições de CTG expandidas no gene DMPK
  • DM2: repetições CCTG expandidas no gene CNBP
• A eletromiografia (EMG) mede a atividade elétrica de um músculo:
  • Confirma o diagnóstico em doentes com alterações no teste genético.
  • A gravidade da miotonia correlaciona-se com a fraqueza muscular na DM1, mas não na DM2.
• Análises laboratoriais:
  • ↑ CK em ambos os tipos
  • ↓ IgG e IgM (hipogamaglobulinemia)
  • Pode ter insulinorresistência
• Outros testes:
  • Biópsia muscular: distingue doença muscular de neuropatia
  • Exame com a lâmpada de fenda: pode mostrar cataratas subcapsulares posteriores
  • ECG: pode ter defeitos de condução cardíaca

Tratamento

• Não existe tratamento curativo
• Tratamento de suporte:
  • Analgésicos para as mialgias
  • Fisioterapia
  • Dispositivos auxiliares para a fraqueza:
    • Ortóteses
    • Cadeira de rodas
  • Bloqueadores de canais de sódio para a miotonia:
    • Mexiletina
    • Fenitoína
  • Terapia da fala e da deglutição para a disfagia
  • Consulta de cardiologia para a arritmia e miocardiopatia
  • Avaliação oftalmológica (e eventual cirurgia corretiva) para as cataratas
  • Neuroestimulantes (por exemplo, modafinil) para a sonolência diurna excessiva
  • Suporte ventilatório e nutricional, se necessário
  • Vacinação para pneumonia e gripe atualizada devido ao risco aumentado de complicações respiratórias
• Aconselhamento genético para discussão do risco para futuros membros da família
• Atenção: os doentes apresentam risco elevado de complicações pulmonares com a anestesia geral (evitar quando possível).
• Prognóstico:
  • Esperança de vida reduzida para doentes com DM1 (morte mais frequentemente por complicações cardíacas e respiratórias)
  • Esperança de vida normal ou quase normal para doentes com DM2

Diagnóstico Diferencial

• Miotonia congénita: miopatia não distrófica com formas autossómicas recessivas e autossómicas dominantes, causada por mutações no gene CLCN1 . A apresentação clínica é variável, mas começa na infância com rigidez e fraqueza muscular. Pode levar a efeitos adversos prejudiciais da anestesia. O exercício pode ajudar temporariamente a miotonia. O tratamento pode incluir medicamentos como mexiletina, carbamazepina ou fenitoína.
• Paramiotonia congénita (Doença de Eulenburg): mutação genética autossómica dominante, causada por mutações no gene SCN4A . Os sintomas de miotonia agravam com o exercício e com movimentos repetitivos. Esta doença apresenta-se com miotonia nos músculos da face, do pescoço, das costas, das extremidades superiores e nos músculos respiratórios. O diagnóstico é feito por EMG e testes genéticos. Não há agravamento dos sintomas nem progressão da doença com o tempo. O tratamento é de suporte.
• Deficiência de maltase ácida de início na idade adulta (tipo IIb) (Doença de Pompe): anteriormente considerada um distúrbio apenas da infância, manifestando-se com aumento da língua, insuficiência hepática e envolvimento cardíaco. A forma adulta apresenta um espetro de expressão clínica e patológica, que inclui fraqueza muscular progressiva e, por vezes, envolve os músculos respiratórios. O diagnóstico é feito por EMG. Estão disponíveis no mercado dois produtos para terapia de reposição enzimática que melhoram significativamente a quantidade e qualidade de vida dos doentes.