Distrofia Muscular de Duchenne

Descrição Geral

Epidemiologia

A Distrofia muscular de Duchenne (DMD) é a distrofia muscular mais comum e mais grave.

• Afeta crianças do sexo masculino
• Incidência: 1 em 3.500 rapazes em todo o mundo
• Prevalência: 63 casos por milhão

Etiologia

A Distrofia muscular de Duchenne resulta de uma mutação no gene da distrofina (DMD) no braço curto do cromossoma X.

• O DMD é o maior gene humano conhecido codificador de proteínas, estando associado a um aumento do risco de mutações.
• É o padrão genético recessivo mais frequentemente herdado.
• ⅓ das mutações ocorrem a partir de uma mutação de novo em frameshift.

Fisiopatologia

Fisiologia normal:

• O gene DMD codifica a proteína da distrofina normal, essencial para a estabilidade estrutural das miofibrilas
• A distrofina forma um grande complexo glicoproteíco (complexo de glicoproteínas associadas à distrofina):
  • Atua como um vínculo mecânico entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
  • Permite a função muscular normal

Fisiopatologia da DMD:

• Mutação do gene DMD que codifica a distrofina, levando à produção de proteína da distrofina anormal
• A distrofina anormal é incapaz de formar um complexo glicoproteico funcional → ligação mecânica defeituosa entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
• O complexo glicoproteico anormal é degradado por proteases → perda de distrofina
• Os músculos são mais suscetíveis a dano → tentativas inadequadas de regeneração muscular → substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo

Apresentação Clínica

Apresentação

A distrofia muscular de Duchenne apresenta-se como fraqueza muscular progressiva.

• Inicialmente, os músculos proximais são afetados.
• A DMD afeta primeiro as extremidades inferiores e depois progride para o pescoço, ombros e braços.

Linha temporal:

• A miopatia está presente ao nascimento.
• Os sintomas clínicos apresentam-se aos 2 – 3 anos.
• A maioria dos pacientes perde a capacidade da marcha por volta dos 12 anos.
• Morte por insuficiência cardíaca ou respiratória por volta dos 20 anos

Evolução clínica:

• Fase de marcha inicial:
  • Atraso na aquisição de capacidades motoras (por exemplo, dificuldade no controlo cefálico, início da marcha tardio)
  • Dificuldade em correr e saltar
  • Marcha em bicos de pé
  • Descoordenação
• Fase de marcha tardia:
  • Aumento da dificuldade em caminhar
  • Não se consegue levantar do chão
  • Dificuldade em subir escadas
  • Cansaço fácil
• Fase de perda da marcha inicial:
  • Incapaz de deambular, mas consegue impulsionar a marcha por curtos períodos
  • Consegue manter a postura
  • Início do desenvolvimento de escoliose.
• Fase de perda da marcha tardia:
  • Incapaz de manter a postura
  • Início do desenvolvimento de contraturas.

Achados do exame objetivo

• Marcha descoordenada
• Sinal de Gower:
  • Uso dos braços e mãos como apoio para posicionamento de pé
  • É consequência da fraqueza muscular proximal
  • Patognomónico
• Pseudo-hipertrofia dos músculos gastrocnémios:
  • Músculos grandes, mas fracos
  • Consequência da substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo
• Hipotonia e perda de massa muscular
• Escoliose e lordose lombar
• Hiporreflexia ou arreflexia
• As contraturas ocorrem frequentemente:
  • Joelhos
  • Ancas
  • Tornozelos
  • Cotovelos

Diagnóstico

Enzimas musculares

• ↑ CK (creatina cinase):
  • Prévio ao aparecimento de sinais clínicos
  • Aumento frequente de 10-20 vezes o limite superior do normal
  • Níveis atingem o pico aos 2 anos e diminuem gradualmente à medida que o músculo é substituído por tecido fibroso e adiposo.
• ↑ Aldose
• ↑ AST ( Aspartato aminotransferase) e ALT (Alanina aminotransferase)

Testes genéticos

• Amplificação de sondas dependentes de ligações múltiplas (MLPA, pela sigla em inglês):
  • Identificação de anomalias no gene DMD
  • Principal teste de confirmação
• Sequenciação genética completa:
  • Deteção de pequenas alterações genéticas
  • Utilizada caso o MLPA seja negativo, mas a suspeita clínica seja elevada.
• Outras técnicas:
  • PCR – reação em cadeia da polimerase
  • FISH – hibridização fluorescente in situ

Biópsia muscular

• Indicada caso os testes genéticos não confirmem o diagnóstico, mas a suspeita clínica permaneça elevada.
• Achados:
  • Fibras musculares necróticas de diversos tamanhos
  • Substituição do músculo por gordura e tecido fibroso
  • A técnica de Immunostaining revela a ausência de distrofina.

Eletromiografia (EMG)

• Raramente usada, mas pode ajudar a diferenciar a DMD de outras formas de fraqueza muscular.
• Apresenta potenciais polifásicos pequenos

Tratamento

Não existe cura para a DMD. O tratamento é principalmente de suporte e paliativo, muitas vezes orientado pelas preferências individuais.

Tratamento médico

• É necessário um cuidado multidisciplinar.
• Fisioterapia e exercício são importantes para a recuperação da força muscular e prevenção de contraturas
• Prevenção de quedas e assistência na mobilidade
• Suporte nutricional
• Rastreio da saúde mental adequado e meios de apoio

Terapêutica médica

• Corticoides (por exemplo, prednisona, deflazacort):
  • Abranda a progressão da fraqueza muscular
  • Atrasa a perda da marcha
  • Reduz o risco de escoliose
  • Melhora a função pulmonar
  • O uso crónico é muitas vezes limitado por efeitos adversos
  • Evitar a cessação abrupta como prevenção do aparecimento de crise adrenal
• Creatina:
  • A evidência do seu uso é limitada.
  • Pode apresentar um benefício discreto no atraso da progressão da doença
• Terapêutica Exon-skipping:
  • Nova abordagem terapêutica genética com benefícios clínicos não comprovados
  • Funciona como “molecular patches” no gene DMD anormal
  • Permite a produção de proteína da distrofina mais funcional (mas não totalmente normal)
  • Opções: eteplirsen, golodirsen e viltolarsen

Intervenções

• Cirurgia é indicada para alívio de tendões em contraturas
• Tratamento da escoliose
• Pode-se considerar o uso de sonda nasogástrica em doentes com disfagia significativa.
• Pode-se considerar o recurso a traqueostomia para suporte ventilatório em doentes com insuficiência respiratória

Vigilância apertada

• Avaliação e monitorização da miocardiopatia:
  • ECG (eletrocardiograma)
  • Ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca
• O tratamento respiratório inclui:
  • Monitorização da capacidade vital pulmonar através de provas da função respiratória
  • Estudo do sono com capnografia

Cuidados paliativos e planeamento atempado

• Os pacientes e as famílias devem ser informados sobre o prognóstico a longo prazo.
• Abordar questões de fim de vida.
• As medidas paliativas podem ser usadas em qualquer fase da doença.

Complicações

• Cardíacas:
  • A fibrose do músculo cardíaco leva a:
    • Miocardiopatia dilatada
    • Anomalias de condução e arritmias
  • As complicações cardíacas são a causa mais comum de morte.
• Respiratórias:
  • O comprometimento progressivo da função pulmonar resulta de:
    • Fraqueza dos músculos da parede torácica
    • Má postura do tronco em consequência de escolioses e lordoses
  • A ventilação assistida é eventualmente necessária.
  • Risco aumentado para pneumonia
• Ortopédicas:
  • Fraturas secundárias a quedas
  • Contraturas
• Gastrointestinais:
  • Disfagia
  • Obstipação
• Neurocognitivas:
  • O défice cognitivo é comum.
  • Aumento de associação com:
    • Autismo
    • PHDA – Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção
    • POC – Perturbação Obessivo-Compulsiva
    • Ansiedade

Diagnóstico Diferencial

• Distrofia muscular de Becker (BMD): 2ª forma mais comum de distrofia muscular. A distrofia muscular de Becker pode resultar de uma mutação recessiva ligada ao cromossoma X no gene DMD. A distrofia muscular de Becker é menos grave que a DMD, resultando num aparecimento mais tardio de sintomas, numa progressão clínica mais lenta e apresenta uma maior esperança média de vida. Os níveis de creatina cinase são menos elevados e o défice cognitivo é incomum na BMD. A confirmação do diagnóstico é feita com testes genéticos. Na biópsia muscular observa-se que as fibras musculares são poupadas. A distrofina pode ser observada através da técnica de immunostaining. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular facioscapuloumeral: doença autossómica dominante resultante de mutações nos genes DUX4 ou SMCHD1. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. Os pacientes apresentam fraqueza progressiva da face, escápula e músculos do antebraço por volta dos 20 anos. O envolvimento cardíaco é raro. Há uma elevação modesta na CK e o diagnóstico é confirmado por testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular de membro-cintura (“Limb-girdle”): grupo de doenças miopáticas resultantes de vários defeitos genéticos. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. O início da doença pode variar e caracteriza-se por atrofia e fraqueza lentamente progressiva dos músculos proximais do quadril e ombro. O atingimento cardíaco não é típico. O diagnóstico de distrofia muscular de membro-cintura é confirmado por testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia miotónica: grupo de doenças autossómicas dominantes que podem afetar múltiplos sistemas. A distrofia miotónica pode ser congénita ou ter início na idade adulta. Os achados clínicos incluem miotonias, perda de massa muscular distal e facial, cataratas, défice cognitivo e doenças endócrinas. O diagnóstico é baseado em testes genéticos e o tratamento é maioritariamente de suporte.
• Distrofia Emery-Dreifuss: doença genética com várias formas de transmissão hereditária. A distrofia de Emery-Dreifuss caracteriza-se por fraqueza lentamente progressiva dos braços e pernas, contraturas e anomalias cardíacas na primeira ou segunda década de vida. Pode-se observar uma elevação moderada da CK. O diagnóstico é confirmado através de testes genéticos. O tratamento é de suporte e a maioria dos indivíduos não perde a capacidade de marcha.
• Atrofia muscular espinhal: grupo de doenças autossómicas recessivas que levam à degeneração das células do corno anterior da medula espinhal e do tronco cerebral. A apresentação clínica da atrofia muscular espinhal é variável. As formas mais graves de atrofia muscular espinhal podem estar presentes desde o nascimento até à infância precoce com evidência de fraqueza progressiva, atrofia muscular, atraso motor grave, atrofia e fasciculações da língua, disfagia e insuficiência respiratória. O diagnóstico é confirmado com base em testes genéticos. O tratamento é de suporte e a esperança média de vida varia conforme o tipo de doença.