Diabetes Mellitus

Definição

A diabetes mellitus (DM) é uma patologia do metabolismo dos hidratos de carbono. Geralmente ocorre em indivíduos com predisposição genética e caracteriza-se pela produção inadequada de insulina ou resistência à ação da insulina no pâncreas, resultando em hiperglicemia e sequelas patológicas a longo prazo.

Epidemiologia

Tipo 1

• Afetados cerca de 1,6 milhões de indivíduos nos Estados Unidos em 2018
• Normalmente com apresentação na infância ou idade adulta (< 25 anos)
• 5%–10% de todos os diabéticos
• Apresenta um forte viés etário, racial e geográfico:
  • Diagnosticada mais frequentemente entre os 4 e os 6 anos, com um 2.º pico no início da adolescência
  • Maior densidade geográfica na Finlândia e na Sardenha
  • Nos Estados Unidos, maior predominância em crianças e adolescentes brancos não hispânicos
• Predisposição genética

Tipo 2

• Em 2017, a prevalência mundial estimada foi de 425 milhões de pessoas
• Geralmente com apresentação em idades > 40 anos, mas pode ser mais precoce
• 90%–95% dos diabéticos
• Prevalência estimada de 10,5% nos Estados Unidos (e 27% em americanos > 65 anos)
• Incidência muito maior em nativos americanos, negros, hispânicos, asiático-americanos e indivíduos das ilhas do Pacífico

Diabetes gestacional

• Ocorre em 5%–7% das gestações nos Estados Unidos
• As prevalências étnicas e geográficas são semelhantes às da DM tipo 2
• Nos Estados Unidos, prevalência elevada em mulheres afro-americanas, hispano-americanas, nativas americanas, das ilhas do Pacífico e do sul ou este asiático
• Aumento da incidência de diabetes não gestacional numa fase posterior da vida

Fatores de risco:

• Hemoglobina A_1c ≥ 5,7% ou elevação da glicemia em jejum antes da gravidez
• Diabetes gestacional em gravidez anterior
• ≥ 110% do peso corporal ideal ou IMC (peso em quilogramas a dividir pelo quadrado da altura em metros) > 30 durante a gestação
• Ganho excessivo de peso durante a 1.ª metade da gestação
• História familiar de DM
• Glicose na urina na 1.ª consulta pré-natal
• Filhos anteriores ≥ 4 kg ao nascimento
• Perfil lipídico alterado
• Síndrome do ovário poliquístico (SOP)
• Uso de glicocorticóides
• Gravidez múltipla (gemelar, trigemelar, etc.)

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA, pela sigla em inglês)

• Com apresentação na idade adulta: > 25 anos
• 2%–12% da DM tipo 2 na população adulta

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY, pela sigla em inglês)

• Afeta 1%–5% de todos os pacientes com diabetes mellitus
• Sem predileção étnica

Etiologia

Tipo 1

• Destruição autoimune das células β pancreáticas por anticorpos anti descarboxilase do ácido glutâmico (GAD, pela sigla em inglês) provocando défice de insulina
• Associação com HLA (HLA-DQ, HLA-DR3 e HLA-DR4)
• Associação com outras doenças autoimunes

Tipo 2

• Causada por resistência à insulina
• Défice relativo de insulina
• Forte associação familiar/componente genético

Diabetes gestacional

• Etiologia pouco clara, mas não autoimune
• Aumento da secreção de insulina, mas não em quantidade suficiente para manter os níveis de glicose normais
• Diminuição da sensibilidade à insulina

Diabetes tipo LADA

• Semelhante à diabetes tipo 1, está associada a genes do complexo HLA
• Obesidade e outros fatores de risco que provocam resistência à insulina

Diabetes tipo MODY

• Transmissão autossómica dominante
• 14 subtipos distintos
• Mecanismos envolvidos:
  • Regulação da transcrição disfuncional
  • Enzimas metabólicas alteradas
  • Desdobramento proteico
  • Canais iónicos disfuncionais
  • Compromisso da transdução de sinal

Fisiopatologia

Tipo 1

• Destruição imunomediada por células T das células produtoras de insulina dos ilhéus pancreáticos
• Autoanticorpos (nem sempre detetáveis):
  • Anticorpos GAD:
    • Apresentam como alvo as células β pancreáticas produtoras de insulina
    • Destruição autoimune de 80%–90% das células
    • Provocam défice de insulina e hiperglicemia.
  • Anticorpos citoplasmáticos anti células dos ilhéus pancreáticos (ICA, pela sigla em inglês)
  • Anticorpos anti insulinoma-2 (IA-2, pela sigla em inglês)
  • Anticorpos anti insulina (IAA, pela sigla em inglês)
  • Anticorpos anti transportador do zinco 8 (ZnT8, pela sigla em inglês)
• Os pacientes apresentam produção autónoma de insulina mínima ou nula:
  • Requerem reposição de insulina em todos os momentos para tratamento da hiperglicemia
  • A ausência de suplementação com insulina provoca:
    • Cetoacidose diabética (CAD) (pode ser fatal)
    • Complicações crónicas da diabetes

Tipo 2

A DM tipo 2 caracteriza-se pelo défice relativo de insulina e diminuição da sensibilidade à insulina.

• Défice relativo de insulina:
  • A secreção de insulina pelas células β requer o transporte de glicose para dentro da célula
  • Mediado pelo transportador de glicose 2 (GLUT-2, pela sigla em inglês)
  • A obesidade e uma dieta hiperlipídica podem afetar este transporte, causando diminuição da secreção de insulina
• Resistência periférica à insulina:
  • Com uma ingestão constante de glicose, existe uma necessidade constante de insulina.
  • A hiperinsulinemia provoca diminuição da sensibilidade dos recetores de insulina no fígado, músculo e células do tecido adiposo.
  • A regulação negativa dos recetores causa um círculo vicioso de altos níveis de insulina.
• Mecanismos adicionais:
  • A diminuição da sensibilidade hepática à insulina provoca um défice de inibição da glicogenólise e da gliconeogénese
  • A hiperglicemia pode prejudicar a função das células β pancreáticas e exacerbar a resistência à insulina.
  • A necessidade elevada de insulina e a produção excessiva de enzimas pancreáticas provocam acumulação de pró-amilina e apoptose pancreática.
  • Falência progressiva das células β pancreáticas

Existem vários efeitos da hiperglicemia crónica:

• Níveis elevados de glicose sérica (> 180 mg/dL) excedem o limiar renal causando:
  • Glicosúria
  • Aumento da pressão osmótica urinária, provocando poliúria
  • Desidratação, causando polidipsia
• Défice de glicose intracelular, provocando polifagia
• Complicações crónicas da diabetes

Diabetes gestacional

• Disfunção das células β no contexto de resistência à insulina (semelhante à DM tipo 2)
• É provável que esta disfunção já esteja presente antes da conceção; o stress da gravidez desmascara e agrava a condição.
• Efeitos da hiperglicemia materna na gravidez:
  • Aumento do risco de pré-eclâmpsia
  • Aumento do risco de complicações no parto por distócia de ombros
• Efeitos da hiperglicemia materna no desenvolvimento fetal:
  • Aumento do risco de hipoglicemia pós-natal
  • Aumento do risco de feto grande para a idade gestacional

Diabetes tipo LADA

• Processo autoimune (semelhante à DM tipo 1)
• Destruição mediada por autoanticorpos anti células β (especialmente GAD)
• Processo lento e progressivo
  • Geralmente os pacientes não são dependentes de insulina na apresentação
  • Os fármacos orais perdem efeito rapidamente
  • Eventualmente apresentarão necessidade de insulina

Diabetes tipo MODY

• Defeitos genéticos que conduzem a défice na deteção de glicose e secreção de insulina
• Mutações no fator nuclear 4 alfa do hepatócito (HNF4A, pela sigla em inglês) são a causa de 10% dos casos de MODY.

Apresentação Clínica

Tipo 1

CAD:

A DM tipo 1 apresenta-se geralmente em contexto de urgência com CAD:

• Frequentemente precipitada por uma condição sugestiva (e.g., doença vírica, trauma, stress emocional)
• Depressão do estado de consciência
• Dor abdominal
• Vómitos
• Hálito frutado cetónico

Hiperglicemia:

A DM tipo 1 também pode apresentar sintomas clássicos de hiperglicemia:

• Polidipsia
• Polifagia
• Poliúria (pode apresentar-se como enurese e noctúria em crianças)
• Perda de peso
• Visão turva

Tipo 2

A DM tipo 2 apresenta um início gradual, permanecendo assintomática por vários anos:

• Níveis elevados de glicose frequentemente detetados em testes de rastreio previamente ao início dos sintomas
• Pode apresentar sintomas clássicos de hiperglicemia, como na DM tipo 1
• Por vezes, diagnosticada em contexto de síndrome hiperglicémico hiperosmolar ou com sinais de complicações a longo prazo antes de um diagnóstico estabelecido
• Raramente, com CAD presente
• Sintomas inespecíficos causados pela hiperglicemia:
  • Fadiga
  • Mal-estar
  • Anorexia
  • Amenorreia
  • Disfunção erétil
  • Cefaleia
  • Visão turva
  • Cãibras musculares
  • Desidratação
• Manifestações cutâneas:
  • Celulite recorrente ou infeções fúngicas
  • Défice ou atraso na cicatrização de feridas
  • Prurido generalizado
  • Acantose nigricans: placas aveludadas hiperpigmentadas na pele da axila, pescoço ou entre os dedos

Diabetes gestacional

• A maioria dos casos são detetados previamente ao início dos sintomas, no contexto do rastreio universal durante a gestação nos Estados Unidos
• Geralmente no 2.º ou 3.º trimestres
• Sintomas não tratados semelhantes aos da DM tipo 2

Diabetes tipo LADA

• Sintomas inespecíficos semelhantes aos da DM tipo 2:
  • Fadiga
  • Mal-estar
  • Anorexia

Diabetes tipo MODY

• Pacientes em idade jovem, geralmente não obesos: muitas vezes diagnosticados erradamente com DM tipo 1
• Não resistente à insulina:
  • Distinguir da DM tipo 2 pode ser um desafio
  • Sintomas característicos de resistência à insulina (e.g., acantose nigricans) frequentemente ausentes

Diagnóstico

O diagnóstico de diabetes baseia-se na presença de hiperglicemia inadequada no contexto de sintomas clínicos suspeitos.

Tipo 1

• A análise de urina pode revelar microalbuminúria, glicosúria ou corpos cetónicos
• Autoanticorpos associados à DM (anti-GAD65, anti-ICA, anti-IA-2)
• Peptídeo-C
  • Níveis baixos indicam défice de insulina (DM tipo 1)
  • Níveis elevados indicam resistência à insulina (DM tipo 2)

Tipo 2

• Rastreio recomendado em:
  • Indivíduos > 45 anos sem fatores de risco
  • Indivíduos 35 – 70 anos com excesso de peso ou obesos
  • Indivíduos mais jovens se fatores de risco presentes
  • Situações particulares nas quais deve ser ponderado o rastreio:
    • Mulheres com história de diabetes gestacional
    • Indivíduos que iniciam terapêutica antirretroviral para o HIV
    • Familiar de primeiro grau com diabetes
• Critérios de diagnóstico: (qualquer 1 dos seguintes)
  • Glicose plasmática em jejum (> 8 horas) ≥ 126 mg/dL (pré-diabetes: 100–125)
  • Glicose plasmática ≥ 200 mg/dL 2 horas após a ingestão de 75 g de glicose (prova de tolerância oral à glicose (PTOG)) (pré-diabetes: 140–199)
  • Hemoglobina A_1c (HbA_1c ) ≥ 6,5% (pré-diabetes: 5,7–6,4)
  • Glicose plasmática ocasional ≥ 200 mg/dL em paciente com sintomas clássicos

Diabetes gestacional

A prova de tolerância oral à glicose está recomendada entre a 24.ª e a 28.ª semanas de gestação. Consideram-se resultados alterados, se:

• Glicemia em jejum: ≥ 92 mg/dL
• Glicemia à 1 hora: ≥ 180 mg/dL
• Glicemia às 2 horas: ≥ 153 mg/dL

Diabetes tipo LADA

• Mesmos critérios de diagnóstico da DM tipo 2
• Anticorpos GAD65 positivos: ajudam a identificar pacientes que parecem sofrer de DM tipo 2, mas que provavelmente precisarão de insulina para controlar os níveis de glicose

Diabetes tipo MODY

• Para distinguir da DM tipo 1: ausência de autoanticorpos séricos
• Para distinguir da DM tipo 2:
  • Atualmente não existem bons marcadores bioquímicos
  • História familiar de DM não sugestiva
  • Diabetes mellitus na ausência de obesidade ou marcadores secundários de sensibilidade à insulina podem ser sugestivos.
  • Testes genéticos

Monitorização

Auto-monitorização

• Monitorização de glicemia:
  • Em jejum
  • Próximo das refeições (antes e/ou depois, dependendo do paciente)
  • Com sintomas de hipoglicemia ou hiperglicemia
  • Antes de atividades importantes (e.g., pilotar um avião/conduzir um autocarro escolar)
  • Atualmente existem novos sistemas de monitorização contínua de glicose utilizados na DM tipo 1
• Higiene regular dos pés e auto-vigilância de úlceras cutâneas

Monitorização clínica

• Verificação regular do peso e pressão arterial
• Análises laboratoriais dos níveis de HbA_1c anualmente para avaliar o controlo glicémico e a eficácia do tratamento:
  • A HbA_1c fornece uma estimativa da glicemia do paciente nos 3 meses anteriores.
  • Alvo: < 7%
  • Menos rigoroso em pacientes idosos/crianças
• Medição da razão microalbumina:creatinina anualmente
• Perfil lipídico anualmente:
  • Colesterol total
  • HDL
  • LDL, com objetivo < 100 mg/dL
  • Triglicerídeos
• Exame oftalmológico anual
• Vacinas profiláticas (gripe, pneumocócica)
• Exames dentários regulares

Tratamento

Não existe cura definitiva para a diabetes. O tratamento centra-se na correção da hiperglicemia com insulina (tipo 1) ou medicação oral (tipo 2), evitando hipoglicemias e tratando os efeitos clínicos da hiperglicemia crónica.

Abordagem multidisciplinar

A abordagem inicial é realizada com a educação e apoio do paciente.

• Modificações no estilo de vida:
  • Dieta equilibrada
  • Exercício regular
  • Perda ponderal com diminuição da ingestão calórica em caso de excesso de peso ou obesidade
• Cessação tabágica para diminuir o risco de complicações comórbidas
• Gestão do stress
• Tratamentos farmacológicos para atingir alvos glicémicos individualizados:
  • A escolha da medicação depende do nível de HbA_1c no momento do diagnóstico
  • Necessitam de ajuste se intolerância ou doença renal crónica (DRC)

Fármacos orais

Classes de fármacos orais utilizados para o tratamento da diabetes resistente à insulina (geralmente tipo 2):

• Biguanida (metformina): fármaco de 1.ª linha
• Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2, pela sigla em inglês): benefício demonstrado em eventos cardiorrenais, especialmente em hospitalização por insuficiência cardíaca, risco de progressão da doença renal e mortalidade
• Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)
• Sulfonilureias
• Tiazolidinedionas

Tratamento com insulina

A insulina é utilizada para o tratamento da DM tipo 1 e, por vezes, da DM tipo 2, quando os fármacos orais não são suficientes.

• Insulinas de ação rápida: início de ação em 10 a 15 minutos
  • Glulisina (nome comercial Apidra)
  • Lispro (nome comercial Humalog)
  • Aspart (nome comercial NovoLog)
• Insulina de ação curta:
  • Início de ação em 30 minutos, atinge o pico em 2-3 horas
  • As insulinas de ação rápida e de ação curta são utilizadas em combinação com insulinas de ação mais longa ou em bombas de insulina para a diabetes tipo 1
• Insulina de ação longa: duração de 12 a 24 horas
  • NPH (genérica, também conhecida como protamina neutra de Hagedorn)
  • Glargina (nome comercial Lantus ou Basaglar)
  • Detemir (nome comercial Levemir)

Tratamentos injetáveis não insulínicos

• Agonistas do recetor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês): preferidos em pacientes que já apresentam comorbilidades cardíacas ou renais:
  • Exenatida (nome comercial Byetta)
  • Dulaglutida (nome comercial Trulicity)
  • Liraglutida (nome comercial Victoza)
  • Semaglutida (Ozempic) – também disponível em comprimido (Rybelsus)
• Pramlintide mimético da amilina (nome comercial Symlin) (não é utilizado com frequência):
  • Suprime a secreção plasmática de glucagon
  • Atrasa o esvaziamento gástrico
  • Promove a saciedade

Considerações especiais com o uso de insulina

O fenómeno do amanhecer:

• No início da manhã, o efeito da insulina exógena administrada no dia anterior desaparece.
• As hormonas antagonistas da insulina aumentam fisiologicamente pela manhã.
• Pode causar hiperglicemia matinal

O efeito Somogyi:

• Hiperglicemia matinal de rebound
• Resposta à hipoglicemia durante a noite após quantidades excessivas de insulina exógena na noite anterior

Complicações

Complicações potenciais

Tipo 1:

• CAD:
  • Hiperglicemia grave
  • Apresenta-se com vómitos, respiração superficial e confusão
  • O aumento do beta-hidroxibutirato sérico e de cetonas na urina são diagnósticas.
  • Pode levar ao coma e à morte se não for tratada
  • Requer hospitalização
• Hipoglicemia grave induzida pela insulina:
  • Confusão
  • Irritabilidade
  • Ansiedade
  • Discurso arrastado
  • Diplopia
  • Pode levar à perda de consciência, convulsões ou morte se não for tratada
  • Tratamento com injeção ou administração nasal de glucagon

Tipo 2:

• Síndrome hiperglicémico hiperosmolar (SHH):
  • A hiperglicemia grave resulta em aumento da osmolaridade sem cetoacidose significativa.
  • Os sintomas incluem sinais de desidratação, fadiga, cãibras nas pernas, alterações da visão e do nível de consciência.
  • Requer hospitalização
• Ganho ponderal associado à insulina e causas potenciais:
  • Continuação da indiscrição alimentar
  • Redução da glicosúria com a melhoria do controlo glicémico
  • Lanches para suportar uma dose de insulina muito alta (tratamento excessivo de hipoglicemia)
  • O ganho de peso agrava a resistência à insulina e pode provocar o aumento da dose de insulina, levando a um círculo vicioso.

Diabetes gestacional:

O risco de complicações é proporcional ao nível de hiperglicemia:

• Aborto espontâneo
• Anomalias fetais
• Feto grande para a idade gestacional, muitas vezes com necessidade de cesariana
• Macrossomia
• Pré-eclâmpsia
• Hipoglicemia no recém-nascido

Diagnóstico Diferencial

Tipo 1

• Diabetes tipo MODY: patologia clinicamente heterogénea, caracterizada por diabetes não insulino-dependente diagnosticada em idade jovem (< 25 anos), com transmissão autossómica dominante e ausência de autoanticorpos.
• Polidipsia psicogénica: ingestão volitiva excessiva de água. A polidipsia psicogénica é frequentemente observada em pacientes com doença mental grave e/ou alteração do desenvolvimento. Podem não ocorrer efeitos físicos, mas pode estar presente hiponatremia.
• Diabetes insípida nefrogénica: forma de diabetes insípida que ocorre por patologia renal. A diabetes insípida nefrogénica difere da diabetes insípida central/neurogénica, esta última causada por níveis insuficientes de hormona antidiurética (ADH).
• Insuficiência renal de alto débito: associada a poliúria por outras causas, incluindo stress, trauma, queimaduras ou cirurgia.

Tipo 2

• Síndrome metabólica: grupo de condições que incluem obesidade central, aumento da pressão arterial, aumento da glicemia, triglicerídeos séricos elevados e HDL sérico baixo.
• Diabetes tipo LADA: forma de DM tipo 1. Quando o diagnóstico não é claro, a avaliação da presença de anticorpos em pacientes com diabetes com manifestação recente é útil para estabelecer este diagnóstico.
• Hiperglicemia induzida por corticosteróides: a prednisona e fármacos semelhantes podem causar hiperglicemia significativa. A hiperglicemia induzida por corticosteróides pode ser transitória e desaparecer com o fim do tratamento ou pode persistir e revelar uma DM tipo 2 subjacente.
• Diabetes secundária: devido a doença de Cushing, acromegalia ou hipersecreção de glucagon causada por tumor das células alfa dos ilhéus pancreáticos, síndrome de Down (trissomia 21) ou hemocromatose, pancreatite crónica ou malignidade pancreática.