Determinação Genética do Sexo

Descrição Geral

Definições

As definições seguintes são relevantes para a compreensão do desenvolvimento sexual normal:

• Sexo cromossómico (também referido como sexo genético): o sexo definido pelos cromossomas de uma pessoa:
  • Homens: inclui um cromossoma Y, tipicamente 46,XY
  • Mulheres: não inclui um cromossoma Y, tipicamente 46,XX
• Sexo Gonadal: descreve o tipo de gónadas presentes dentro de um indivíduo
  • Homens: testículos
  • Mulheres: ovários
  • Gónadas hermafroditas: ovotestis
• Sexo fenotípico: o aparecimento dos genitais externos (desde o nascimento) e características sexuais secundárias (na puberdade)
• Determinação sexual: O processo de transformação da gónada indiferenciada num testículo ou num ovário.
• Diferenciação sexual: Desenvolvimento do fenótipo como expressão das hormonas produzidas pelas gónadas específicas
• Atribuição de género (sexo): Designação do sexo masculino ou feminino à nascença
• Identidade de género: a identificação de si mesmo como sendo masculino ou feminino
• Orientação sexual: Refere-se ao alvo de excitação sexual e é independente da identidade de género da pessoa

Descrição geral do desenvolvimento sexual típico

• Sexo cromosómico → determina o sexo gonadal → determina sexo fenotípico
• Até às 6 semanas de gestação, o desenvolvimento sexual é idêntico e não binário; as estruturas em desenvolvimento incluem:
  • Gónadas não binárias, bipotentes e indiferenciadas
  • Ductos de Wolff e Müller (inicialmente, ambos estão presentes em ambos os sexos)
  • Seio urogenital
  • O tubérculo genital e dobras gonadais/genitais
• Os genes presentes na fertilização vão determinar o modo como as gónadas bipotentes em desenvolvimento se diferenciam (por exemplo, num testículo ou num ovário).
• As gónadas em desenvolvimento vão depois secretar hormonas.
  • A presença e/ou ausência de hormonas específicas determinará a diferenciação das restantes estruturas.
  • De modo geral, os órgãos e estruturas femininas são o fenótipo “padrão” se os genes e hormonas específicas não estiverem presentes para estimular a diferenciação masculina.
• As estruturas dos genitais internos e externos desenvolvem-se em resposta às hormonas in útero.
• As características sexuais secundárias desenvolvem-se em resposta às hormonas na puberdade.

Descrição geral das estruturas genitais

• Gónadas: desenvolvem-se com base no cariótipo/genes presentes
  • Testículos:
    • Desenvolvem-se quando a região de determinação do sexo do cromossoma Y(geneSRY) está presente
    • Secretam testosterona e hormona anti-mulleriana (AMH)
  • Ovários: desenvolvem-se quando o gene SRY está ausente
  • Ovotestis: uma gónada que contém tecido ovárico e testicular, encontrado em indivíduos com hermafroditismo verdadeiro.
• Estruturas nas quais se diferenciam os ductos de wolff (mesonéfricos) na presença de testosterona:
  • Epididimos
  • Ductos deferentes
  • Vesículas seminais
  • Ductos ejaculatórios
• Estruturas nas quais se diferenciam os ductos de Müller (paramesonéfricos) quando a AMH está ausente:
  • Útero
  • Trompas de Falópio
  • Vagina superior
• Órgãos genitais externos: desenvolvem-se a partir do tubérculo genital indiferenciado e dobras genitais com base na presença ou ausência de testosterona.
  • Homem: testosterona
    • Pénis
    • Escroto
  • Mulher: ausência de testosterona
    • Clitóris
    • Lábios maiores
    • Lábios menores

Características sexuais secundárias

As características sexuais secundárias desenvolvem-se conforme o meio hormonal presente na puberdade.

• Características androgénicas (“masculinas”): devido à presença de testosterona e/ou diidrotestosterona (DHT):
  • Pelos púbicos e axilares
  • Pelos faciais e corporais numa distribuição e qualidade androgénica (mais escuros e grossos)
  • Voz mais grave
  • ↑ Massa muscular
• Características estrogénicas (“femininas”): devido à presença de estrogénio
  • Desenvolvimento dos seios
  • Alargamento das ancas

Cromossomas sexuais

Existem 2 cromossomas sexuais em humanos: X e Y.

Cromossoma Y

• Aproximadamente 58 milhões de pares de bases
• Estima-se que tenha entre 70 – 200 genes
• Cromossoma acrocêntrico
• O cromossoma Y é o cromossoma “determinante do sexo”.
  • Contém o gene SRY, que é a chave para o desenvolvimento masculino
  • As características ligadas ao Y são herdadas de homem para homem apenas
• Faz par com o cromossoma X durante a divisão celular
• Região Pseudoautossómica:
  • Uma área no braço curto do cromossoma Y que é homóloga a uma região no braço curto do cromossoma X.
  • Existe cruzamento possível entre os cromossomas X e Y neste local.

Cromossoma X

• Aproximadamente 155 milhões de pares de bases
• Estimativa de ter entre 800 – 900 genes
• Doenças genéticas causadas por mutações nos genes do cromossoma X:
  • Doenças ligadas ao X (“X-linked”)
  • Podem ser hereditárias de forma dominante ou recessiva
  • Afetam mais frequentemente os homens, que possuem apenas 1 cópia do cromossoma X.
• Inativação do X:
  • Também chamada “lyonização”
  • Todos os cromossomas X, exceto 1, são inativados no início do desenvolvimento embriológico das mulheres:
    • Em indivíduos com um genótipo de 46,XX, 1 cromossoma X será inativado.
    • Em indivíduos com um genótipo de 47,XXY, 2 cromossomas X serão inativados.
  • O cromossoma inativado é compactado em heterocromatina, criando uma estrutura chamada corpúsculo de Barr.
  • É parcialmente responsável pelo fenómeno conhecido como “compensação de dosagem”, que é a razão pela qual as aneuploidias dos cromossomas sexuais têm impactos substancialmente menores sobre um indivíduo do que as aneuploidias autossómicas.
• A aneuploidia cromossómica do X é uma das anomalias cromossómicas mais comuns.

A genética da determinação do sexo

Desenvolvimento masculino típico

• O desenvolvimento masculino inicia-se devido à presença da região determinante do sexo do gene do cromossoma Y(gene SRY)
  • Localizado no braço curto do cromossoma Y em Yp11.3
  • Produz um fator de transcrição denominado fator determinante dos testículos (TDF), que também é conhecido como proteína SRY
• Fator determinante testicular:
  • Altera a expressão de múltiplos fatores de transcrição, que desencadeiam a diferenciação de estruturas únicas para os testículos:
    • Células de Sertoli
    • Células de Leydig
    • Túbulos seminíferos
  • Suprime a expressão dos genes necessários para o desenvolvimento ovárico:
    • Wnt4
    • R spondin 1(Rspo1)
• As células de Sertoli secretam Hormona Anti-Mulleriana (AMH):
  • Também pode ser denominada substância inibidora mulleriana (MIS)
  • AMH provoca a regressão dos ductos paramesonéfricos (ou seja, mullerianos).
  • Sem a AMH, os ductos paramesonéfricos diferenciar-se-iam em estruturas femininas (trompas de falópio, útero e vagina superior).
• As células de Leydig secretam testosterona:
  • Estimulam a diferenciação dos ductos de wolffi/mesonéfricos para:
    • Epididimos
    • Ductos deferentes
    • Vesículas seminais
    • Ductos ejaculatórios
  • Convertido para DHT pela 5α-reductase → estimula o desenvolvimento de:
    • Da próstata proveniente do seio urogenital
    • Dos órgãos genitais masculinos externos: pénis e escroto
• Genes/proteínas principais envolvidos na diferenciação testicular:
  • GeneSRY/TDF:
    • Suprarregulação (“Up-regulation”) do gene autossómico SOX9
    • Suprime a expressão dos genes necessários para o desenvolvimento dos ováricos
  • SOX9:
    • Induz alterações morfológicas críticas nas células precursoras com vista à sua diferenciação em células de Sertoli e túbulos seminíferos
    • Liga a região promotora do gene AMH → produz AMH
    • Com o TDF, o SOX9 é considerado essencial para o desenvolvimento dos testículos
  • Fator esteroidogénico 1 (Steroidogenic Factor 1 – SF1): trabalha com SOX9 na região promotora do gene AMH para ↑ produção de AMH nas células de Sertoli
  • WT1: fator de transcrição que funciona com SF-1 para ↑ a produção de AMH
  • “Desert hedgehog” (DHH): produzido nas células de Sertoli para ajudar a estimular a diferenciação das células de Leydig
  • “Dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1” (DAX1):
    • Reprime SF1 → ↓ Produção AMH
    • Localizado no braço curto do cromossoma X

Desenvolvimento típico feminino

A diferenciação e o desenvolvimento dos ductos de müller e dos genitais externos prosseguem quando os andrógenos testiculares e a HMA estão ausentes.

• O desenvolvimento dos ovários a partir da gónada bipotente requer a ausência de SRY (prevenindo a diferenciação em testículos).
• Outros genes/proteínas chave envolvidos na determinação do sexo feminino:
  • Genes autossómicos que reprimem o SOX9:
    • Wnt4
    • Rspo1
    • FOXL2
  • DAX1
• Ausência do gene SOX9 mas com DAX1:
  • ↓ a produção de AMH, o que permite que os ductos de müller persistam e se desenvolvam.
  • Sem células de Leydig → não há testosterona → desenvolvimento dos genitais externos femininos
• Os embriões desenvolvem-se no “ambiente hormonal feminino” dentro da mãe, por isso não é claro se as hormonas produzidas pelo feto são necessárias para o seu desenvolvimento embriológico.
• Na puberdade, o estrogénio estimula:
  • Desenvolvimento dos seios
  • Alargamento das ancas

Relevância Clínica: Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

• Distúrbios do desenvolvimento sexual (DSDs) são um grupo de doenças caracterizadas por desenvolvimento sexual atípico num indivíduo, que podem envolver anormalidades na estrutura e/ou função dos órgãos reprodutores internos e/ou órgãos genitais externos.
• Hiperplasia adrenal congénita: aumento da formação de hormonas sexuais masculinas (andrógenos) com virilização dos genitais femininos externos. Caracterizado por níveis baixos de cortisol, níveis elevados de ACTH, e hiperplasia adrenal.
• Síndrome de insensibilidade a andrógenos: as mutações nos recetores andrógenos causam resistência parcial ou completa à testosterona. Genotipicamente, os indivíduos afetados têm um cariótipo 46,XY e testículos internos presentes. Os níveis de testosterona são elevados, e parte desta testosterona é convertida em estrogénio perifericamente. Clinicamente, os indivíduos com a doença completa apresentam-se sem pelos púbicos e têm a genitália feminina externa de aparência normal. Os indivíduos são geralmente considerados como tendo sexo feminino ao nascer e irão apresentar-se com amenorreia durante a puberdade.
• Défice de aromatase: resulta na incapacidade de converter testosterona em estrogénio, causando principalmente virilização dos genitais externos nas mulheres.
• Défice de 5α-redutase: distúrbio autossómico recessivo que prejudica a conversão da testosterona em DHT, impedindo o desenvolvimento completo dos genitais externos em homens. Esta doença resulta em genitais ambíguos em indivíduos 46,XY ao nascimento.
• Disgenesia gonadal pura/completa: resulta em gónadas não funcionais. Em indivíduos 46,XX, a disgenesia gonadal pura apresenta insuficiência ovárica prematura (ou seja, menopausa precoce) em mulheres com aparência normal. Em indivíduos 46,XY, a doença é conhecida como síndrome de Swyer; sem testículos funcionais, a testosterona e a MIF não são produzidas. Desse modo os indivíduos têm genitais externos femininos e estruturas müllerianas normais. Na adolescência, os indivíduos afetados apresentam-se com amenorreia primária e ausência de todas as características sexuais secundárias.
• Síndrome de Klinefelter: Aneuploidia cromossómica caracterizada pela existência de ≥ 1 cromossoma X num cariótipo masculino (por exemplo, 47,XXY ou 48,XXXY). Geralmente, os sintomas não são observados durante a infância. Na idade adulta, os indivíduos são tipicamente homens altos que apresentam ginecomastia e infertilidade relacionadas com o hipogonadismo. As dificuldades escolares também são comuns.
• Síndrome de Turner: aneuploidia cromossómica caracterizada pela ausência de um cromossoma X num cariótipo feminino (por exemplo, 45,X0). As manifestações clínicas incluem um fenótipo característico (baixa estatura, pescoço alado, mamilos amplamente espaçados) e múltiplas anomalias que geralmente envolvem os sistemas cardíaco, renal, reprodutivo, esquelético e linfático. Disgenesia gonadal e infertilidade são comuns.
• Hermafroditismo verdadeiro: presença de ovotestis que contém tanto elementos ováricos como testiculares. Os indivíduos afetados nascem geralmente com genitais ambíguos, e as estruturas internas dependem do tecido gonadal adjacente. O cariótipo mais comum é o 46,XX.