Descrição Geral das Funções das Proteínas

Descrição Geral

As proteínas são 1 dos 3 principais macronutrientes utilizados pelo organismo. As proteínas são compostas por aminoácidos (AAs) e apresentam uma grande diversidade de funções no organismo, incluindo:

• Funções estruturais:
  • Mantém a forma e a integridade física
  • Por exemplo: colágeno, queratina, elastina
• Função de movimento:
  • Promove o movimento de substâncias no interior das células (por exemplo, a cinesina que se move ao longo dos microtúbulos)
  • Contração muscular (por exemplo, a miosina que se move ao longo dos filamentos de actina)
• Função catalítica (por exemplo, enzimas); alguns exemplos são:
  • Enzimas digestivas
  • Enzimas que catalisam os processos metabólicos e catabólicos (por exemplo, no ciclo de Krebs)
  • Cascata da coagulação
• Função de regulação e sinalização, incluindo:
  • Recetores
  • Hormonas
  • Moléculas de sinalização intracelular (por exemplo, quinases)
  • Fatores de transcrição
• Moléculas de transporte e armazenamento (por exemplo, albumina, ferritina, apolipoproteínas, canais de membrana)
• Funções imunológicas: anticorpos

Proteínas Estruturais

As proteínas estruturais são importantes para a manutenção da forma e da integridade física celular.

• Normalmente, apresentam estruturas simples:
  • Frequentemente, apresentam apenas a estrutura primária e secundária (ausência das estruturas, mais complexas, terciária e quaternária)
  • Frequentemente, apresentam AAs de repetição
  • Frequentemente, apresentam muitos AAs de glicina
  • Formam filamentos compridos
• Proteínas estruturais fibrosas importantes:
  • Colagénio: cartilagem, tecido conjuntivo
  • Queratinas: cabelo, unhas
  • Elastina e fibrilina: tecido conjuntivo
• Proteínas estruturais globulares importantes (que se unem para formar filamentos compridos):
  • Actina: variadas funções estruturais e contrateis
    • Contração muscular
    • Componente do citoesqueleto
    • Motilidade e divisão celular
    • Movimento de vesículas e organelos no interior da célula
  • Tubulina: forma os microtúbulos

Proteínas Envolvidas no Movimento

• Cinesina e dineína:
  • Utilizam a energia das moléculas de ATP de forma a conseguirem transportar a carga e movimentarem-se ao longo dos microtúbulos
  • Apresentam a capacidade de movimentarem substâncias no interior da célula
  • A cinesina desloca-se através dos microtúbulos; a dineína move-se no sentido inverso
• Miosina:
  • Utiliza a energia da molécula de ATP para se movimentar através dos filamentos de actina, por um processo conhecido como ciclo em ponte cruzada
  • É responsável pela contração muscular

Proteínas de Comunicação, Sinalização e Reguladoras

Funções

Estas proteínas são responsáveis por:

• Transmitir mensagens entre, e no interior, das células
• Responder ao meio ambiente
• Coordenar respostas entre células e sistemas de órgãos

Tipos de proteínas de sinalização e reguladoras

• Recetores ligados à membrana:
  • Integrados na membrana celular
  • Muitos são conhecidos como os “7TM”: apresentam 7 domínios transmembranares
  • Respondem a um sinal externo (por exemplo, hormonas) → induz uma alteração conformacional → ativação de segundo mensageiro no interior da célula
• Recetores intracelulares:
  • Proteínas presentes no interior da célula que se ligam, e respondem, a um sinal externo (por exemplo, hormonas)
  • Frequente com as hormonas lipossolúveis derivadas do colesterol (por exemplo, recetores de estrogénios)
• Hormonas peptídicas:
  • Deslocam-se através da corrente sanguínea de um local até às células-alvo
  • Podem ligar-se a recetores na membrana ou no interior da célula
  • Desencadear uma resposta no interior da célula
  • Por exemplo, a insulina, a oxitocina, entre muitos outros
• Neurotransmissores:
  • São derivados de AA responsáveis pela comunicação nervosa
  • Ex: norepinefrina, dopamina
• Proteínas responsáveis pela transdução de sinal:
  • Proteínas no interior da célula que passam o sinal a outro
  • Mecanismos primários:
    • Produção ou libertação de mensageiros secundários (por exemplo, cAMP, IP ₃ (inositol trifosfato), Ca ²⁺)
    • Cascatas de fosforilação: uma molécula fosforila a molécula seguinte, ativando essa molécula para que ela possa fosforilar outra molécula e assim sucessivamente.
  • Exemplos:
    • Proteínas G: frequentemente acopladas a recetores de membrana
    • Quinases: fosforiladoras → envolvidas nas cascatas de fosforilação
• Fatores de transcrição (TFs, pela sigla em inglês):
  • Controlam a seleção de genes transcritos (ou seja, controlam a expressão genética)
  • Algumas destas proteínas apresentam a capacidade de se ligarem a sequências específicas do DNA (conhecidas como sequências promotoras ou repressoras).
  • Os fatores de transcrição podem:
    • Ser necessários para ocorrer a transcrição
    • Impedir que a transcrição ocorra
  • Normalmente, o sinal externo interfere com a atividade dos TFs:
    • Permite que a célula responda, por exemplo, através do aumento ou diminuição da síntese de uma determinada proteína.
    • Esta proteína pode, por sua vez, ser outro TF, que controla a expressão de um gene diferente.

Proteínas com Função Catalítica (ou seja, Enzimas)

Enzimas

• Classe de proteínas capazes de catalisar reações
• Associam-se aos substratos no seu sítio de ligação e precipitam alguma reação (por exemplo, hidrólise)
• Os locais de ligação são altamente específicos para um determinado antigénio
• Podem acelerar a velocidade de uma reação em mais de um quatrilião de vezes
• Envolvidas em variadas funções biológicas, incluindo:
  • Metabolismo
  • Respiração celular
  • Crescimento e desenvolvimento
  • Digestão
  • Coagulação

Modelos que permitem perceber a função enzimática

Existem 2 modelos principais que ajudam a explicar o funcionamento enzimático:

• Modelo da “chave e fechadura” de Fischer (modelo mais antigo):
  • Defende que o substrato encaixa no local de ligação da enzima da mesma forma que uma chave encaixa numa fechadura
  • Descreve a especificidade do antígeno/substrato para a enzima, mas não o funcionamento do processo de catalização
• Modelo do encaixe induzido de Koshland (modelo mais recente):
  • Defende que o sítio de ligação da enzima está próximo de conseguir o encaixe para o substrato, mas este não é perfeito
  • Isto significa que quando o substrato se liga, ocorre uma ligeira alteração enzimática conformacional → a tensão é armazenada como potencial energia
  • Esta tensão/energia atua sobre o substrato, precipitando que a ocorrência da reação.

Proteínas de Transporte e de Armazenamento

Outra função importante das proteínas é transportar e/ou armazenar biomoléculas, incluindo substâncias como o oxigénio, vitaminas e minerais, hormonas e muitas outras.

Proteínas circulantes

As proteínas circulantes transportam as substâncias pelo sangue e/ou espaços intersticiais; alguns exemplos incluem:

• O grupo heme e a mioglobina:
  • As propriedades do grupo heme fazem com que este seja uma excelente molécula de transporte do O₂:
    • A afinidade para o O₂ é variável consoante a concentração de O₂
    • Quando a concentração de O₂ é elevada, liga-se facilmente ao O₂ → Durante o processo de inalação, este liga-se facilmente ao O ₂ nos pulmões
    • Quando a concentração de O₂ é baixa, liberta facilmente O2 → liberta O₂ nos tecidos
  • As propriedades da mioglobina fazem com que esta seja uma excelente molécula de armazenamento de O₂:
    • A afinidade pelo O₂ é elevada, mesmo perante concentrações baixas de O₂
    • Liga-se facilmente ao O₂, independentemente da concentração do mesmo
    • Apresenta elevadas concentrações a nível muscular, local onde o O₂ é armazenado até ser necessário durante o exercício
• Albumina:
  • Liga-se a variadas substâncias (por exemplo, hormonas, fármacos) e transporta as mesmas ao longo de todo o corpo
  • É também considerada a principal responsável pela pressão oncótica plasmática
• Ferritina: proteína de ligação ao ferro que funciona como a forma principal de armazenamento de ferro no corpo (reservatório de ferro)

Proteínas de ligação à membrana

As proteínas de ligação à membrana são responsáveis pelo movimento de substâncias através da membrana celular. Alguns exemplos são:

• Canais:
  • Permitem que uma determinada molécula atravesse a membrana
  • Exemplos:
    • Canais epiteliais de sódio (ENaCs, pela sigla em inglês): canais presentes nos túbulos contornados distais a nível renal que têm como função reabsorver o Na⁺ (local de ação da amilorida, um diurético poupador de K⁺)
    • Canais de transporte de AA
• Simportadores (ou seja, cotransportadores):
  • Têm como função transportar 2 moléculas na mesma direção
  • Por exemplo, o cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2): proteína transmembranar que transporta 1 moécula de Na ⁺, 1 K ⁺ e 2 Cl ^– para o interior das células tubulares renais na ansa de Henle (local de ação dos diuréticos da ansa)
• Antiportadores (ou seja, trocadores):
  • Têm como função transportar 2 moléculas em direções opostas
  • Por exemplo, o trocador HCO₃^– Cl ^– envolvido na reabsorsão de excreção de Cl ^– e HCO ₃^–
• ATPase/bombas:
  • Canais que necessitam da energia presente na molécula de ATP para conseguirem movimentar as substâncias (normalmente, o deslocamento de uma substância é feita contra o seu gradiente eletroquímico)
  • Por exemplo, Na⁺/K⁺– ATPase:
    • Bomba transmembranar extremamente importante
    • Move 3 moléculas de Na⁺ para fora da célula e 2 de K⁺ para dentro da célula (o movimento de ambos os iões é feito contra o seu gradiente de concentração)
    • Necessita da energia presente na molécula de ATP
    • Cria um gradiente eletroquímico que é utilizado em vários processos (por exemplo, na transmissão nervosa, na absorção nutricional)

Anticorpos

Descrição Geral

• Glicoproteínas globulares sintetizadas pelo sistema imune adaptativo
• Têm como função reconhecer e ligaram-se a moléculas específicas (chamadas antigénios)
• Funções:
  • Neutralizam as toxinas e os agentes patogéneos através da ligação e “cobertura” dos locais de fixação dos mesmos
  • Ativam o sistema do complemento
  • Opsonização (agentes de revestimento que facilitam os processos de fagocitose)
• Presentes sob 2 formas:
  • Solúvel: secretados no sangue
  • Ligados à membrana

Estrutura

• Consistem em 4 cadeias polipeptídicas:
  • 2 cadeias pesadas: formam uma forma de Y unidas por ligações dissulfeto
  • 2 cadeias leves: unidas às cadeias pesadas ao longo dos braços superiores do Y por ligações dissulfeto
• 2 regiões principais:
  • Regiões variáveis:
    • Localizadas nas extremidades das cadeias leves e pesadas
    • Responsáveis pela identificação dos antigénios
    • Pode ser produzida uma grande variedade de regiões variáveis devido ao emparelhamento do DNA
  • Regiões constantes: regiões que são relativamente consistentes entre anticorpos da mesma classe

Funções das diferentes classes de Ig

Existem 5 classes diferentes de imunoglobulinas:

• IgM:
  • O anticorpo principal envolvido na resposta imune primária
  • Facilita a ativação das células B ligando-se às células T auxiliares
  • Fixa o complemento, levando à lise de microrganismos
  • É capaz de aglutinar os agentes patogénios, facilitando assim a sua eliminação
  • Esta imunoglobulina sob a forma de monómero funciona como recetor de células B (BCR, pela sigla em inglês) em células B naive.
• IgG:
  • O anticorpo principal envolvido na resposta imune secundária
  • Fixa o complemento
  • Facilita o processo de fagocitose
• IgA:
  • É a imunoglobulina presente em maiores quantidades nas secreções: lágrimas, saliva, colostro, muco
  • Pode ser transportada através da mucosa
  • Previne a colonização bacteriana nas superfícies mucosas
• IgE:
  • A ligação do alergénio à IgE induz a libertação de mediadores inflamatórios dos mastócitos e basófilos (resposta alérgica)
  • Importante na eliminação de parasitas: os eosinófilos ligam-se aos helmintas revestidos de IgE → eliminam o parasita
• IgD: juntamente com a IgM, forma o BCR das células B naives

Relevância Clínica

Existem diversas patologias que são causadas por anomalias ou défices de proteínas e/ou anomalias no seu metabolismo. Alguns exemplos encontram-se listados abaixo.

Anomalias/défices enzimáticos

• Estados de hipercoagulabilidade ou hipocoagulabilidade: Défices ou mutações de enzimas envolvidas na cascata de coagulação podem resultar em hipercoagulabilidade, ou estados de hipocoagulabilidade.
  • Hemofilias: resultam do défice do fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia B), ou fator XI (hemofilia C), todos os quais são enzimas importantes e necessárias para a formação de coágulos. As hemofilias resultam num estado de hipocoagulabilidade e apresentam-se com hemorragia anormal.
  • Fator V de Leiden: mutação pontual que resulta na resistência do fator Va à degradação pela proteína C → ↑ do fator Va → ↑ formação de coágulos
• Fenilcetonúria: perturbação metabólica causada por mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH, pela sigla em inglês) que codifica a enzima PAH, que converte a fenilalanina em tirosina. A interrupção desta mutação leva à acumulação de fenilalanina, que causa danos na substância branca e na mielina através de mecanismos ainda desconhecidos, com consequentes défices neurológicos. Normalmente, os níveis de tirosina são normais ou ligeiramente inferiores ao normal.
• Doenças do depósito lisossómico (LSDs, pela sigla em inglês): mutações genéticas de enzimas lisossómicas que levam à disfunção metabólica, com a consequente acumulação de glicosaminoglicanos, glicoproteínas ou glicolipídios. Alguns exemplos de LSDs incluem a doença de Gaucher, a doença de Tay-Sachs e mucopolissacaridoses.
• Doenças de armazenamento do glicogénio (GSDs, pela sigla em inglês): doenças caracterizadas pela degradação anormal do glicogénio associada a defeitos genéticos de uma das principais enzimas envolvidos neste processo. O défice dessas enzimas pode causar hipoglicemia e/ou deposição anormal de glicogénio nos tecidos. As GSDs mais frequentes são as doenças de von Gierke, Pompe, Cori e McArdle.

Proteínas estruturais anormais

• Escorbuto: défice dietético de vitamina C que resulta em anomalias do colágeno. A vitamina C é necessária para a hidroxilação da prolina nas fibras de colágeno. A hidroxiprolina permite o estabelecimento de muitas ligações de hidrogénio, que resulta na ligação das fibras de colágeno, o que é muito importante para o estabelecimento da sua força.
• Distrofia muscular de Duchenne (DMD): patologia genética recessiva ligada ao X que resulta na síntetese de distrofina anormal. A distrofina é uma glicoproteína estrutural que liga o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo (necessária para a função muscular normal). Quando esta é incapaz de se regenerar normalmente, o tecido muscular é substituído por tecido fibroso e adiposo.

Proteínas de transporte anormais

• Anemia falciforme: grupo de doenças genéticas na qual uma proteína anormal da hemoglobina (hemoglobina S) confere aos eritrócitos uma forma de células em foice. Esta transformação resulta em anemia crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e lesão nos órgãos.
• Fibrose quística: doença autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloro, resultando na hiperviscosidade do muco e acumulação de secreções.

Anomalias da sinalização e das proteínas recetoras

• Miastenia gravis: doença neuromuscular autoimune caracterizada por fraqueza e fadiga dos músculos esqueléticos causada por disfunção/destruição dos recetores de acetilcolina na junção neuromuscular. A miastenia manifesta-se por fadiga, ptose, diplopia, disfagia, dificuldade respiratória e fraqueza progressiva nos membros, levando à dificuldade na locomoção.
• Doença de Graves: doença autoimune caracterizada pela presença de anticorpos circulantes contra os recetores da hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês), causando hiperfunção da glândula tireoide.
• Diabetes mellitus tipo 2: causada sobretudo pela resistência periférica à insulina. A insulina é uma hormona peptídica responsável por manter os níveis de glicose sérica dentro dos valores normais. Os valores de glicemia persistentemente elevados resultam na secreção aumentada e crónica de insulina, que, por sua vez, leva à regulação negativa com consequente diminuição da sensibilidade das proteínas recetoras de insulina.
• Síndrome da insensibilidade completa aos androgénios: perturbação recessiva ligada ao cromossoma X na qual uma mutação genética afeta a função dos recetores dos androgénios, levando à resistência à testosterona. Os doentes apresentam um cariótipo 46,XY, ausência da descida dos testículos, genitália externa feminina e desenvolvimento mamário (devido à conversão periférica do excesso de testosterona em estrogénios).

Doenças autoimmune

• Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença inflamatória crónica, autoimune, caracterizada pela deposição de complexos imunes nos órgãos, com o consequente aparecimento de manifestações sistémicas. As principais manifestações clínicas incluem erupção cutânea malar, artrite não destrutiva, nefrite lúpica, serosite, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose.
• Artrite reumatoide (AR): poliartrite inflamatória simétrica. Normalmente, a artrite reumatoide ocorre em mulheres de meia-idade e manifesta-se por edema, dor e rigidez matinal nas articulações. A fisiopatologia não se encontra completamente compreendida, mas sabe-se que em muitos doentes ocorre um aumento da expressão da enzima que converte a arginina em citrulina; os anticorpos ligam-se às proteínas citrulinadas, resultando na ativação do sistema complemento.
• Nefropatia por IgA (doença de Berger): doença renal caracterizada pela deposição de IgA no mesângio. Na maioria dos países desenvolvidos, a doença de Berger é a causa mais comum de glomerulonefrite primária. As manifestações clínicas frequentes são a hematúria macroscópica, ou hematúria microscópica assintomática, no exame da urina, associada a uma infeção prévia do trato respiratório superior ou GI.