Deficiência do Recetor de IL-12

Etiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• Distúrbio muito raro
• Prevalência exata desconhecida

Etiologia

• Padrão de hereditariedade autossómica recessiva
• Causada por mutações nos genes que codificam para o recetor de IL-12 (IL-12Rβ, IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2)
• A deficiência do recetor de IL-12 é considerada parte ou um subtipo da condição de suscetibilidade mendeliana à doença micobacteriana (MSMD, pela sigla em inglês), que é caracterizada pela disfunção imunológica do seguinte:
  • Recetor 1 de interferão-gama (IFN-gamaR1) e recetor 2 (IFN-gamaR2)
  • Interleucina-12 (IL-12) e recetor de IL-12 (mais comum)
  • Proteína do gene 15 estimulado por interferão (ISG15)
  • Transdutor de sinal e ativador de transcrição 1 (STAT1)
  • Fator regulador de interferão 8 (IRF8)

Fisiopatologia

• IL-12:
  • Codificado por 2 genes separados, IL-12A (p35) e IL-12B (p40)
  • Produzido por células apresentadoras de antigénios ativadas (e.g., células dendríticas, macrófagos)
  • Promove a transição de células T auxiliares virgens em células Th1, que libertam IFN-γ para ativar macrófagos, responsáveis pela proteção citotóxica
  • Essencial para a imunidade protetora contra bactérias intracelulares como micobactérias e Salmonella
• Os doentes com alteração na IL-12Rβ1 têm variantes patogénicas bialélicas missense ou nonsense no gene IL12RB1, que impedem a expressão superficial da proteína IL12RB1, bloqueando a formação e a função do recetor de IL-12.
• Mutações nos recetores de IL-12 resultam numa resposta Th1 alterada e diminuição da secreção de IFN-γ, resultando em infeções disseminadas.

Apresentação Clínica

• Infeções disseminadas recorrentes na primeira infância, com a primeira infeção geralmente a ocorrer aos 3 anos de idade
  • Infeção disseminada após a vacina contra o bacilo Calmette-Guerin (BCG) (>50%)
  • Salmonella não tifoide (~25%)
  • Micobactérias não tuberculosas (<10%)
  • Tuberculose (<5%)
  • Candidíase mucocutânea crónica (~25%)
• As infecões podem envolver a medula óssea (osteomielite), os pulmões (pneumonia), a pele (celulite, abcessos) e gânglios (linfadenite), entre outras áreas
• Frequentemente apresenta-se como sépsis (e.g., febre, calafrios, hipotensão) e coagulação intravascular disseminada (CID)
• As infeções são muitas vezes disseminadas, mas também podem ser limitadas a órgãos específicos, especialmente nos pulmões ou no fígado (pneumonite ou hepatite, respetivamente).

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A suspeita clínica surge após infeções recorrentes e disseminadas por agentes patogénicos intracelulares (e.g., Salmonella, Mycobacterium) na primeira infância.
• Os estudos laboratoriais revelarão níveis de IFN-γ diminuídos.

Tratamento

• Não há cura para a deficiência do recetor de IL-12, mas as infeções resultantes podem ser tratadas com antibióticos e antifúngicos.
• A administração de IFN-γ auxilia na ativação de macrófagos.
  • Iniciado com as doses padrão utilizadas na doença granulomatosa crónica (DGC)
  • A dose pode ser aumentada com base na tolerância e na resposta do doente
• Prognóstico:
  • Taxa de mortalidade de 30% devido a infeções disseminadas
  • Os doentes com infeções por micobactérias não tuberculosas têm o pior prognóstico.

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da deficiência do recetor de IL-12:

• Síndrome de hiper-IgE autossómica dominante: também conhecida como síndrome de Job, uma forma rara de imunodeficiência primária que afeta vários sistemas orgânicos, além do sistema imunológico. Causada por mutações no gene STAT3, resulta em alterações da quimiotaxia de neutrófilos. Os doentes apresentam pneumonias recorrentes, infeções de pele, erupções cutâneas, bolhas e abcessos.
• Fibrose cística: doença autossómica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloro, o que resulta num muco hiperviscoso e na acumulação de secreções. As apresentações comuns incluem infeções respiratórias crónicas, atrasos do crescimento e insuficiência pancreática.
• Doença granulomatosa crónica: doença crónica caracterizada pela formação de granulomas. Este distúrbio é uma consequência de células fagocíticas disfuncionais que são incapazes de produzir superóxido bactericida, devido a um defeito na nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) oxidase nessas células. A apresentação inclui infeções recorrentes da pele, pneumonia e gastroenterite.
• Imunodeficiência combinada severa (SCID, pela sigla em inglês): forma mais grave de imunodeficiência primária. A condição é um distúrbio genético que envolve uma resposta defeituosa dos anticorpos devido ao envolvimento direto dos linfócitos B ou por ativação defeituosa de linfócitos B devido a células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se com infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por reação em cadeia da polimerase (PCR, pela sigla em inglês) quantitativa e citometria de fluxo.