Deficiência de Mieloperoxidase

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• A deficiência de mieloperoxidase (MPO) é a doença fagocitária primária mais comum.
• Incidência: 1 em 1.400-2.000 indivíduos nos Estados Unidos
• Morbilidade:
  • Infeção grave ocorre em < 5% dos casos
  • Geralmente, as infeções ocorrem apenas em doentes com diabetes mellitus concomitante.

Etiologia

Mutação genética:

• Gene MPO: 17q22-23
• Função MPO normal: enzima que gera ácido hipocloroso (HOCl, pela sigla em inglês) em neutrófilos e monócitos

Deficiência primária de MPO:

• Forma mais comum
• Expressão variável e penetrância
• A maioria dos doentes são heterozigóticos compostos, com diferentes mutações em cada alelo.

Deficiência adquirida (secundária) de MPO:

• Menos comum
• Pode surgir de mutações somáticas
• Afeta apenas uma proporção de neutrófilos
• Transitório (resolve com a melhora da causa subjacente)
• Causas:
  • Diabetes mellitus
  • Gravidez
  • Falta de ferro
  • Transplante renal
  • Doenças trombóticas
  • Envenenamento por chumbo
  • Icterícia obstrutiva
  • Doenças e malignidades hematológicas
  • Infeções graves
  • Medicamentos citotóxicos e anti-inflamatórios

Fisiopatologia e Apresentação Clínica

Fisiopatologia

Os neutrófilos são a primeira linha de defesa contra patogénios:

• Durante a fagocitose, os neutrófilos sofrem explosão respiratória.
• Ativação da nicotinamida adenosina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) oxidase e superóxido dismutase → produção de superóxido, peróxido de hidrogénio e outras espécies reativas de oxigénio (ROS)
• MPO converte peróxido de hidrogénio em HOCl (amplifica a toxicidade de ROS)
• Patogénios mortos no fagolisossoma

Neutrófilos deficientes em MPO:

• Têm capacidade variável de matar bactérias
• São incapazes de matar certos fungos:
  • Candida albicans
  • C. krusei
  • C. stellatoidea
  • C. tropicalis

Apresentação clínica

• A maioria dos indivíduos é assintomática e não apresenta aumento da frequência de infeções.
• Infeções graves são incomuns (< 5% dos pacientes):
  • Geralmente por Candida
  • Aumento do risco de diabetes mellitus ou malignidade

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• Coloração histoquímica:
  • Realizado em esfregaço de sangue
  • Os neutrófilos não terão MPO (normalmente vistos como grânulos azurofílicos).
• Imuno-histoquímica
• A citometria de fluxo mede intermediários reativos de oxigénio.

Tratamento

Como a maioria dos doentes é assintomática, não é necessário nenhum tratamento específico para a deficiência de MPO.

• Não são indicados antibióticos profiláticos.
• Tratamento imediato de infeções, particularmente em doentes com diabetes
• Evitar o uso desnecessário ou prolongado de antibióticos, ou esteroides (↑ risco de infeções fúngicas).

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de adesão leucocitária tipo 1: condição hereditária que resulta em falta de expressão de CD18 nos neutrófilos. Esta deficiência leva a uma diminuição na capacidade dos neutrófilos de migrar dos vasos sanguíneos. Doentes com esta condição têm infeções recorrentes, cicatrização tardia de feridas e contagem elevada de neutrófilos. A deficiência de adesão leucocitária tipo 1 não está associada ao albinismo oculocutâneo. O diagnóstico é confirmado com citometria de fluxo que demonstra deficiência de CD18. O transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento de escolha.
• Doença granulomatosa crónica: consequência de células fagocíticas defeituosas. Os doentes com esta doença terão infeções recorrentes, abcessos e lesões granulomatosas de múltiplos órgãos. Pode ser observada hipergamaglobulinemia. O diagnóstico é feito com teste de função de neutrófilos para produção de superóxido. Profilaxia antimicrobiana, interferão gama, transfusão de granulócitos e transplante de células-tronco hematopoiéticas são opções de tratamento potenciais.
• Neutropenia congénita grave: doença rara resultante de mutações genéticas que afetam a mielopoiese. Esta condição manifesta-se na infância com infeções bacterianas com risco de vida. A neutropenia é encontrada na avaliação laboratorial, muitas vezes com uma contagem elevada de monócitos. A biópsia da medula óssea também ajuda no diagnóstico. O tratamento inclui fator estimulador de colónias de granulócitos e transplante de células-tronco hematopoiéticas.
• Síndrome de Chediak-Higashi (SCH): dpença autossómica recessiva causada por mutações que afetam uma proteína reguladora do tráfego lisossómico. Esta proteína desempenha um papel crucial na incapacidade dos neutrófilos de matar micróbios fagocitados. Doentes com CHS apresentam infeções piogénicas recorrentes, hemorragia e hematomas fáceis e manifestações neurológicas. Esta síndrome também está associada ao albinismo oculocutâneo. O diagnóstico é feito pela análise do esfregaço de sangue ou medula óssea do doente e testes genéticos. O tratamento de escolha é o transplante alogénico de células hematopoiéticas.
• Síndrome de hiper IgE: doença de imunodeficiência primária hereditária caracterizada por abcessos cutâneos recorrentes, pneumonia com pneumatocelo e dermatite eczematosa. O diagnóstico é feito pela elevação dos níveis séricos de IgE e pode ser confirmado com testes genéticos. O tratamento inclui antibióticos profiláticos e interferão gama para infeções graves.