Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AAT)

Descrição Geral

Bioquímica

• Glicoproteína de cadeia única produzida por hepatócitos, fagócitos e células epiteliais pulmonares
  • Cadeia de 394 aminoácidos que demonstram várias glicoformas
  • Massa de 52 kDa
• Pertence a uma superfamília de proteases chamadas serpinas:
  • INibidor da SERina Protease
  • Um grupo de proteínas com estruturas semelhantes
  • Inativa irreversivelmente as proteases do tipo quimotripsina: causa uma mudança conformacional na estrutura da protease → inibe a ligação do sítio ativo ao ligante

Funções de proteção

• A alfa-1 antitripsina inibe a ação de muitas serina proteases.
  • Elastase de neutrófilos
  • Catepsina G
  • Proteinase 3
• Estas proteases são geralmente produzidas por neutrófilos durante processos inflamatórios.
• A ausência de AAT é conhecida por ter efeitos deletérios no fígado e nos pulmões, bem como nos vasos sanguíneos de pequeno a médio calibre.

Epidemiologia

• Doença rara, mas severamente subreconhecida
• Aproximadamente 1 em 1.600-2.000 nados vivos
• O fator genético mais comum para problemas hepáticos juvenis
• Maior incidência entre caucasianos de ascendência europeia
• Menor incidência em populações asiáticas

Etiologia

• A única etiologia conhecida é a mutação genética herdada do gene SERPINA1.
  • Gene encontrado no cromossoma 14 e é pleomórfico
  • ≥ 150 alelos conhecidos
• Transmissão autossómica codominante:
  • Um alelo mutado deve ser herdado de cada progenitor para que o fenótipo patológico seja expresso:
    • O alelo M é normal.
    • O alelo S causa uma produção moderadamente diminuída de proteína.
    • O alelo Z causa uma diminuição dramática na produção de proteína.
    • Indivíduos MM e MS → normal
    • Indivíduos com MZ → aumento do risco de doença pulmonar
    • Indivíduos ZZ → acumulação de proteína não funcional no fígado e altas taxas de doença pulmonar
    • Homozigótico para mutações nulas → sem AAT no plasma detetável, doença pulmonar, mas sem doença hepática

Fisiopatologia

Doença hepática:

• A substituição da mutação de um único aminoácido (por exemplo, E342K) resulta na formação anormal da proteína:
  • A anomalia resultante na estrutura leva ao comprometimento da mobilidade da proteína para fora da célula secretora (p. ex., hepatócitos).
  • Leva a danos de inflamação do fígado à medida que a proteína acumulada polimeriza e agrega
  • A toxicidade hepática (resultando em inflamação) predispõe ao cancro de fígado.
• Fatores ambientais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da doença
• Polimorfismos de nucleotídeo único na região flanqueadora a jusante do retículo endoplasmático; manosidase I pode afetar o grau de deficiência de AAT e dano hepático.

Doença pulmonar:

• Em indivíduos saudáveis:
  • Os neutrófilos usam a elastase para degradar o muco e as bactérias.
  • O excesso de atividade da elastase degrada o tecido pulmonar → diminuiu a elasticidade do tecido → aumento da complacência pulmonar
  • A alfa-1 antitripsina bloqueia a atividade da elastase.
• Doentes afetados por AAT:
  • Sem equilíbrio da atividade da elastase
  • O tabagismo e a infeção pulmonar aumentam a carga de elastase no tecido pulmonar: destruição da estrutura alvéolar e perda da complacência pulmonar, leva ao enfisema

Apresentação Clínica

Fígado

• Doença diagnosticada precocemente na infância e manifesta-se a partir dos 2 meses de idade
• Sintomas neonatais:
  • Diminuição da síntese de vitamina K causando hemorragia em:
    • Coto umbilical
    • Trato GI
    • Espaço intracraniano
    • Contusões inexplicáveis
  • Hepatite neonatal com icterícia colestática

• Sintomas da infância/adolescência:
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Ascite
  • Hemorragia de varizes esofágicas
  • Icterícia escleral
• Manifestações associadas à cirrose em adultos: carcinoma hepatocelular

Pulmões

• O início da manifestação pulmonar começa na 3ª ou 4ª década de vida.
• Sintomas comuns
  • Tosse
  • Dificuldade respiratória
  • Produção crónica de expetoração
  • Sibilos
• Fatores externos, como exposição ocupacional a irritantes e tabagismo, aceleram a progressão da doença.

Outras manifestações de doença inflamatória

• Paniculite necrosante
• Granulomatose com poliangeíte
• Glomerulonefrite membranoproliferativa
• Nefropatia de IgA
• Outras síndromes de vasculite

Diagnóstico

• A deficiência de alfa-1 antitripsina deve ser suspeita em doentes com história de:
  • Doença hepática crónica, especialmente em idade jovem
  • Enfisema < 45 anos
  • Enfisema em não fumadores
  • História familiar de enfisema ou doença hepática e paniculite
• O diagnóstico de deficiência de AAT pode ser confirmado por:
  • Medição dos níveis séricos de AAT:
    • Doentes com níveis séricos < 20 µmol/L (100 mg/dL) devem ser avaliados posteriormente.
    • A alfa-1 antitripsina está elevada nos processos inflamatórios.
    • A dosagem sérica elevada não deve ser usada como única base para a exclusão de deficiência de AAT
  • Testes genéticos direcionados:
    • Teste de PCR para determinar quais alelos estão presentes
    • Eletroforese em gel de focagem isoelétrica para determinar quais variantes de proteínas estão presentes
• Radiografia de tórax:
  • Não faz diagnóstico, mas tem padrão característico
  • Bolhas enfisematosas basilares dominantes
• Biópsia hepática:
  • Pode ajudar a determinar a extensão do dano hepático e a presença de carcinoma hepatocelular
  • A presença de inclusões PAS-positivas e resistentes à diastase é diagnóstica da doença

Tratamento, Prognóstico e Complicações

Tratamento

• O tratamento de suporte está indicado nas formas mais leves ou nos estadios iniciais da doença.
  • O stress oxidativo aos hepatócitos e a estase biliar podem ser prevenidos pela administração de vitamina E e ácido ursodesoxicólico, respetivamente.
  • Educação em saúde, cessação do tabagismo
  • Vacinação contra influenza, pneumococos e hepatite A e B indicada para reduzir a progressão da doença
• Apenas forma pulmonar: geralmente indicada terapia de reposição com plasma que contenha AAT
• Formas graves:
  • Transplante hepático
  • Transplante pulmonar

Prognóstico e complicações

• O envolvimento hepático na deficiência de AAT progride lentamente, mas pode ser acelerado na presença de comorbilidades e infeções.
• As manifestações evoluem para formas graves, muito parecidas com as observadas em outras doenças hepáticas crónicas.
• As complicações incluem:
  • Hemorragia grave, especialmente em recém-nascidos
  • Desnutrição
  • Má absorção causada por colestase
• Doentes com deficiência de AAT podem continuar a viver sem complicações relacionadas com o fígado.
• Em casos avançados, os transplantes hepáticos têm demonstrado resultados favoráveis.

Diagnóstico Diferencial

• Bronquiectasia: condição crónica em que há dilatação e destruição brônquica como resultado de inflamação e infeção. Os sintomas de bronquiectasia incluem dispneia, tosse crónica e expetoração purulenta. O diagnóstico é por imagem, incluindo raio-X e tomografia computorizada. O tratamento inclui broncodilatadores e antibióticos para exacerbações agudas.
• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): doença pulmonar caracterizada por obstrução progressiva e amplamente irreversível do fluxo aéreo. Os sintomas da DPOC incluem dispneia progressiva e tosse crónica. Expiração prolongada, sibilos ou sons respiratórios diminuídos podem ser observados no exame objetivo. O diagnóstico é confirmado com testes de função pulmonar. A abordagem inclui cessação tabágica, reabilitação pulmonar e farmacoterapia.
• Hepatite autoimune: inflamação do fígado que ocorre quando o sistema imunológico do corpo ataca as células do fígado. A apresentação clínica varia de assintomática a sintomas de insuficiência hepática aguda. Diagnosticada pelo teste de anticorpos séricos antimúsculo liso e biópsia hepática. O tratamento é feito com corticosteroides e azatioprina. Com tratamento precoce, o prognóstico é favorável. Se não tratada, metade dos doentes morre nos primeiros anos.
• Hepatite viral: infeção por um vírus que causa doença hepática aguda. A hepatite viral apresenta-se com icterícia, febre com hepatomegalia e a elevação das transaminases é frequentemente > 500. A diferenciação adicional pode ser estabelecida pela deteção de antígenos virais e anticorpos no soro. O tratamento é baseado na causa e, para certos tipos, pode ser prevenida pela vacinação.