Cryptococcus/Criptococose

Características Gerais do Cryptococcus

Características

• Morfologia: levedura redonda ou oval, fortemente encapsulada (não dimórfica)
  • 5–10 µm de diâmetro
  • Espessura variável da cápsula: pode ser > 50% do diâmetro da levedura
• Características:
  • Aeróbico obrigatório
  • Urease positivo
  • Pode ser visualizado com tinta da China (nanquim), com prata metenamina e com mucicarmina.

Espécies clinicamente relevantes

• O género Cryptococcus inclui mais de 50 espécies.
• Apenas o C. neoformans e o C. gattii são patogénicos em humanos.
• O C. neoformans é o principal agente patogénico deste género.

Formas de doença

• Criptococose pulmonar
• Meningite criptocócica
• Criptococose cutânea
• Outras formas (menos comuns):
  • Osteomielite
  • Criptococose ocular
  • Pielonefrite
  • Endocardite
  • Hepatite
  • Sinusite

Epidemiologia

Incidência

• A incidência de criptococose aumentou consideravelmente entre 1981–1992 devido à epidemia de SIDA.
• O desenvolvimento e a utilização dos corticosteroides, juntamente com a melhoria das taxas de sobrevivência dos doentes por doenças malignas, contribuíram também para o aumento da incidência.
• Taxa de incidência global: 1 milhão anualmente
• A maioria dos casos relatados têm sido em doentes com SIDA:
  • Aproximadamente 7% – 15% dos doentes com SIDA desenvolvem infeções criptocócicas
  • A incidência diminuiu nos últimos 20 anos devido aos avanços no tratamento antirretroviral.

Morbilidade e mortalidade

• Cerca de 625.000 mortes por ano em todo o mundo
• A utilização de anfotericina B melhorou drasticamente o prognóstico dos doentes.
• Taxa de mortalidade de 14% com anfotericina B + flucitosina

Patogénese

Processo de infeção

• Habitat:
  • Amplamente encontrado em solo contaminado com excrementos antigos de pássaros.
  • Também encontrado na madeira em decomposição e em cavidades nas árvores
• Transmissão: os esporos das leveduras são inalados a partir de solo contaminado.
• Patogenicidade e processo de doença:
  • Os esporos são depositados nos alvéolos pulmonares → fagocitados por macrófagos
  • A cápsula polissacarídica criptocócica impede o reconhecimento no interior dos macrófagos → impede a migração dos leucócitos
  • O glucuronoxilomanano e o glucuronoxilomanogalactano (conhecidos juntos como GXM):
    • São componentes da cápsula
    • Altamente imunossupressores
  • O C. neoformans e o C. gattii também produzem fenol oxidase:
    • ↑ Produção de melanina
    • A melanina acumula-se na parede celular e impede os ataques do sistema imunológico do hospedeiro.
• Indivíduos saudáveis: a infeção costuma ser autolimitada.
• Imunocomprometidos:
  • O local inicial é infetado e, de seguida, espalha-se via disseminação hematogénica
  • Se for contida, pode ocorrer reativação no local inicial, posteriormente, por declínio do estado imunológico.

Fatores de risco do hospedeiro

O fator de risco mais importante para infeção é um estado imunocomprometido. As seguintes condições estão frequentemente associadas à infeção, em frequência decrescente:

• VIH e SIDA
• Uso crónico de corticosteroides
• Transplante de órgão
• Neoplasias malignas
• Doença hepática
• Sarcoidose

Apresentação Clínica

Achados gerais

A apresentação clínica varia de acordo com a área afetada e com o estado imunológico do hospedeiro:

• Nos indivíduos imunocompetentes, a infeção costuma ser assintomática e autolimitada.
• Os pulmões são mais frequentemente infetados, seguidos pelo SNC.
• A infeção disseminada pode afetar outras partes do corpo.

Criptococose pulmonar

• O padrão pode ser altamente variável: até 30% dos indivíduos imunocompetentes são assintomáticos.
• Sintomas leves a moderados:
  • Febre
  • Mal-estar geral
  • Tosse com expetoração escassa
  • Dor pleurítica
  • Hemoptises (raro)
• Achados radiológicos frequentes: lesões nodulares únicas ou múltiplas
  • Bem definidas
  • Não calcificadas
• Nos casos mais graves pode ocorrer ARDS.

Meningite criptocócica/meningoencefalite

• Principal manifestação clínica da infeção criptocócica e o local mais comum de disseminação a partir dos pulmões
• É a micose do SNC mais comum em doentes imunocomprometidos:
  • 90% dos casos em doentes com SIDA
  • Doença definidora de SIDA: contagem de CD4 <100 células / µL
• Início gradual dos sintomas:
  • Desenvolve-se ao longo de semanas a meses a partir da infeção inicial
  • Cefaleia: sintoma de apresentação mais comum
  • Alteração do estado mental
  • Fotofobia
  • Alterações comportamentais
  • Náuseas e/ou vómitos
  • Rigidez da nuca
  • Défices neurológicos focais
    • Tipicamente oculares ou faciais
    • Tendem a aparecer em fases posteriores
• Doentes imunocomprometidos:
  • Podem ter sintomas mínimos ou inespecíficos
  • A febre costuma estar ausente ou ser baixa.

Criptococose cutânea

• Ocorre em cerca de 10% – 15% dos casos
• Os achados cutâneos podem ser variáveis:
  • Pápulas
  • Pústulas
  • Nódulos
  • Úlceras
  • Drenagem dos seios perinasais
• Em doentes transplantados foi descrita celulite complicada com vasculite necrotizante.

Diagnóstico

Análises laboratoriais

• Infeção fora do SNC:
  • Amostras:
    • Pulmonar: expetoração, lavado broncoalveolar, líquido pleural
    • Cutânea: amostras de pele / tecido
  • Testes:
    • Visualização das leveduras com colorações (vê-se a cápsula)
    • Cultura em ágar Sabouraud
    • Antigénio criptocócico sérico (CrAg) por aglutinação de látex, imunoensaios enzimáticos ou ensaio de fluxo lateral
• Meningite / meningoencefalite por Cryptococcus:
  • Punção lombar precedida por neuroimagem
  • Análise e cultura do líquido cefalorraquidiano (LCR):
    • Coloração com tinta da China (nanquim) revela “halos”
    • Proteínas elevadas
    • Glicose baixa ou normal
    • CrAg positivo no LCR

Imagiologia

• Radiografia e TC torácicas:
  • Os achados da radiografia de tórax variam de acordo com a extensão e a apresentação:
    • Nódulos
    • Consolidação
    • Cavitação
    • Infiltrados lobares
    • Adenopatia hilar
    • Derrame pleural
    • Colapso pulmonar
  • A TC pode fornecer mais detalhes pelo que está indicada na suspeita de infeção pulmonar em doentes imunocomprometidos.
• Neuroimagem:
  • Deve ser realizada TC ou ressonância magnética cerebral antes da punção lombar.
  • É especialmente útil nos doentes com défices neurológicos focais ou papiledema (investigação de causas de aumento da pressão intracraniana)
  • A ressonância magnética é significativamente mais sensível do que a TC para detetar lesões cerebrais:
    • Lesões ocupantes de espaço únicas ou múltiplas
    • Granulomas
    • Pseudoquistos gelatinosos (ou seja, “lesões em bolha de sabão” características)

Tratamento

Princípios

• Visto que a maioria das infeções afeta o SNC (infeção meníngea) e os pulmões (infeção pulmonar), a maioria dos esquemas terapêuticos testados foca-se nestes locais.
• As infeções criptocócicas que não afetam o SNC ou os pulmões representam geralmente uma infeção disseminada (embora seja possível a infeção localizada).
• As opções terapêuticas variam de acordo com o estado imunológico do hospedeiro e com o local da infeção:
  • Esquema para a infeção do SNC:
    • Indução: flucitosina + anfotericina B IV por pelo menos 2 semanas
    • Consolidação: fluconazol por 8 semanas
    • Manutenção: fluconazol (dose mais baixa) por 12 meses após o diagnóstico
  • Fluconazol: 6-12 meses
  • Estão disponíveis alternativas em determinadas populações ou situações.
• O crescimento do fungo é monitorizado através da análise do LCR durante o tratamento da infeção do SNC.

Abordagem terapêutica

• Imunocompetentes:
  • Pulmonar (sem infeção do SNC):
    • Sintomas pulmonares leves ou infeção focal (sem infiltrados difusos): fluconazol por 6-12 meses
    • Sintomas pulmonares graves (infiltrados pulmonares difusos): esquema da infeção do SNC
  • Infeção do SNC ou infeção disseminada (≥ 2 locais não contíguos): esquema da infeção do SNC
• Imunocomprometidos:
  • O tratamento está indicado para todos os doentes com SIDA.
  • O tratamento antirretroviral deve ser adiado até ao tratamento criptocócico inicial (possível síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (SIRI)).
  • Infeção pulmonar leve: fluconazol 6-12 meses
  • Infeção do SNC, doença pulmonar grave ou infeção disseminada: esquema da infeção do SNC
• Redução da pressão intracraniana:
  • Punção lombar diária até ficar assintomático
  • Drenos lombares ou ventriculares

Prevenção

• Tratamento antirretroviral para os doentes com SIDA
• Testagem por rotina do CrAg em pessoas recém-diagnosticadas com VIH (contagens de CD4 ≤ 100 células / µL) sem sinais de meningite:
  • Teste positivo → avaliação do LCR
  • Tratar os doentes com antigénio criptocócico sérico positivo isoladamente, sem meningite, como uma infeção pulmonar focal.
  • Não está recomendada a profilaxia antifúngica primária por rotina em doentes CrAg negativos, independentemente da contagem de CD4:
    • O benefício na sobrevivência com a profilaxia é incerto
    • Possíveis interações medicamentosas
    • Potencial para desenvolvimento de resistência a fármacos

Diagnósticos Diferenciais

• Infeções fúngicas oportunistas: grupo de infeções que ocorrem em doentes com sistema imunológico enfraquecido (especialmente contagens de CD4< 200 células / μL). Estas infeções normalmente não causam doença nos doentes saudáveis com um sistema imunológico normal. Os sinais e sintomas gerais podem ser semelhantes aos da criptococose. A microscopia e a cultura da expetoração ou do lavado broncoalveolar permitem a identificação dos organismos específicos, ajudando na diferenciação.
• Tuberculose (TB): doença infeciosa causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis. Tal como o Cryptococcus, esta bactéria infeta habitualmente os pulmões, mas também se pode disseminar para outras partes do corpo. Ambos estão associados a um período de latência e podem apresentar sinais e sintomas semelhantes. Investigar uma história de exposição a um ambiente com prevalência elevada de TB (por exemplo, serviços de saúde, centro de acolhimento para sem-abrigo). Uma contagem de CD4 de < 300 células / μL é normalmente associada a TB versus < 200 células / μL para a criptococose. O diagnóstico é estabelecido com um teste cutâneo de tuberculina, análises de sangue, cultura de expetoração e imagiologia pulmonar.
• Histoplasmose: infeção causada por Histoplasma capsulatum. Tal como a criptococose, a histoplasmose é uma infeção fúngica adquirida por inalação e associada a solo contaminado e a indivíduos imunocomprometidos. Ao contrário da criptococose, a histoplasmose está associada a fezes de morcego (para além das fezes de pássaros). Os sintomas podem ser inespecíficos ou consistentes com pneumonia. A pele também pode ser afetada. O diagnóstico pode ser feito por cultura de fungos ou por teste de antigénio na urina / soro. Uma biópsia de uma lesão cutânea com cultura e histologia pode ajudar a diferenciar.
• Blastomicose: doença pulmonar causada pela inalação de esporos de Blastomyces. Os doentes podem desenvolver pneumonia ou doença extrapulmonar disseminada. Ao contrário da criptococose, a pele é o local mais comum de disseminação. Pode existir história de exposição às regiões dos Grandes Lagos, Vale do Rio Ohio e Vale do Rio Mississippi, já que o Blastomyces é endémico nestas regiões. O diagnóstico é feito através das culturas e da imagiologia.