Contraceção Hormonal

Descrição Geral

Componentes

Os métodos contracetivos hormonais (HCs, pela sigla em inglês) contêm análogos sintéticos das hormonas reprodutoras: estrogénio e progesterona. Estes podem conter:

• Progestativo + estrogénio
• Progestativo isolado

Escolha do método contracetivo

A escolha do método contracetivo é muito individual e, tipicamente, depende de uma variedade de fatores, incluindo:

• Facilidade no acesso e na utilização (por exemplo, o regime de dosagem, procedimentos necessários)
• Acessibilidade económica
• Taxa de eficácia
• Reversibilidade ou o facto de ser permanente
• Prevenção de ISTs
• Efeitos adversos
• Contraindicações médicas

Estrutura Química

Tanto os estrogénios como os progestativos são hormonas esteroides, o que as torna solúveis em gordura.

Etinilestradiol (EE):

• Estruturalmente muito semelhante ao estradiol natural
• A adição de um grupo etinil torna-o significativamente mais estável (ou seja, fornece um obstáculo à degradação metabólica) do que o estradiol.
• ↑ Biodisponibilidade que o estradiol, com a toma por via oral
• O EE é o único estrogénio utilizado como HC (embora a dosagem varie).

Progestativos:

• Estruturalmente semelhantes à progesterona natural
• Na maioria dos casos, a adição de uma ligação tripla torna as moléculas mais estáveis.
• Efeitos androgénicos:
  • A maioria deriva da testosterona → têm efeitos androgénicos mais fortes do que a progesterona natural
  • Principal exceção: drospirenona
    • Análogo da espironolactona
    • Tem atividade antiandrogénica
• Os HCs incluem múltiplos progestativos diferentes → as diferentes propriedades são responsáveis pelos diferentes perfis de efeitos adverosos dos vários HCs

Farmacodinâmica

Fisiologia normal do ciclo menstrual

A compreensão da regulação hormonal da ovulação e do ciclo menstrual é fundamental para o entendimento dos mecanismos dos HCs. O principal regulador é o eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês).

• Eixo HPO:
  • O hipotálamo secreta a hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH, pela sigla em inglês).
  • A hipófise secreta a:
    • Hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês)
    • Hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
  • O ovário secreta:
    • Estrogénio
    • Progesterona
• Fase folicular/proliferativa (1ª fase do ciclo menstrual):
  • A secreção pulsátil de GnRH estimula a libertação de FSH.
  • A FSH estimula o desenvolvimento folicular nos ovários.
  • Os folículos em desenvolvimento produzem estrogénio, especificamente o estradiol.
  • Estrogénio:
    • Estimula a proliferação do endométrio
    • Inibe a secreção de FSH (feedback negativo)
    • Estimula o crescimento ósseo
• Ovulação:
  • Desencadeada pelo pico de LH a meio do ciclo
• Fase lútea/secretora:
  • O folículo ovulado passa a denominar-se como corpo lúteo.
  • O corpo lúteo produz estradiol e progesterona.
  • Progesterona:
    • Estabiliza o endométrio
    • Promove o amadurecimento do endométrio em endométrio secretor, capaz de sustentar uma gravidez
    • Dica para o estudo: progesterona = “hormona progestacional” → produzida apenas após a ovulação, quando uma gestação é possível
  • O estradiol e a progesterona são secretados durante, aproximadamente, 14 dias após a ovulação (tempo até que um embrião fertilizado se implante).
  • No caso de haver uma gravidez: o corpo lúteo mantém a produção de progesterona até que a placenta possa suprir as necessidades.
  • No caso de não haver uma gravidez: ocorre involução do corpo lúteo → queda dos níveis de estradiol e progesterona
• Fase menstrual:
  • A perda das hormonas estabilizadoras (particularmente a progesterona) desencadeia o colapso do endométrio → menstruação
  • Ponto-chave: a queda da progesterona desencadeia a hemorragia.

Mecanismo de ação dos contracetivos hormonais

Tanto os estrogénios com os progestativos têm um efeito anti-ovulatório. Quando utilizados em conjunto, este efeito é sinérgico.

• Componente estrogénico:
  • Inibe a libertação de FSH → prevenção da seleção e maturação do folículo dominante = sem ovulação
  • Se administrado isoladamente/sem progestativo, estimularia a proliferação do endométrio (sendo por isso que o EE não é administrado de forma isolada)
• Componente progestativo:
  • Inibe o pico de LH necessário para a ovulação
  • Efeitos no endométrio:
    • A progesterona natural é necessária para que o endométrio seja propício a uma gravidez; no entanto, a natureza androgénica dos progestativos sintéticos, favoreve o afinamento do revestimento endometrial, tornando-o inadequado para uma implantação.
    • Em todos os HCs o efeito progestativo “predomina” sobre o estrogénico → o efeito global dos HCs é a atrofia do endométrio
  • ↑ Viscosidade do muco cervical → inibição do transporte de espermatozoides para o útero
  • ↓ Motilidade dos cílios na trompa de Falópio

Classificação

Os contracetivos hormonais podem ser agrupados consoante a duração de ação e via de administração. Estes contracetivos são então classificados de diferentes maneiras, inclusive pelos seus componentes e dosagens.

Anticoncecionais de curta ação

Esta categoria inclui pílulas, adesivos, anéis e injetáveis. Em cada categoria, são dados exemplos de várias das combinações mais comuns e nomes comerciais, embora hajam muitos mais nomes comerciais diferentes.

• Pílulas anticoncecionais orais combinadas (COCP, pela sigla em inglês; EE + progestativo):
  • Administração diária
  • Classificação consoante o progestativo:
    • 1ª geração (estranos): EE/acetato de noretindrona
    • 2ª geração (gonanos): EE/norgestrel, EE/levonorgestrel
    • 3ª geração: EE/desogestrel, EE/norgestimato
    • 4ª geração/sem classificação: EE/drospirenona (por exemplo, Yaz^®)
  • Classificação pelo número de “fases”:
    • Monofásicos: Cada comprimido da embalagem contém a mesma quantidade de hormonas.
    • Trifásicos: A quantidade de hormonas varia de comprimido para comprimido.
    • Podem existir várias combinações diferentes de EE/progestativo em embalagens monofásicas e trifásicas.
• Pílulas com progestativo isolado (POPs, pela sigla em inglês):
  • Administração diária
  • Hormona: acetato de noretindrona, drospirenona
• Adesivo transdérmico:
  • Administração semanal (ou seja, 1 adesivo por semana)
  • Hormonas: EE/norelgestromina
• Anel vaginal:
  • Administração “mensal” (ou seja, 1 anel permanece na vagina durante 3 semanas)
  • Hormonas: EE/etonorgestrel (por exemplo, NuvaRing^®)
• Progestativo injetável:
  • Administração “trimestral” (ou seja, 1 injeção a cada 3 meses)
  • Hormonas: acetato de medroxiprogesterona “depot” (região corporal onde a hormona é acumulada) (DMPA, pela sigla em inglês, por exemplo, Depo-Provera^®)

Contraceção reversível de longa duração (LARCs, pela sigla em inglês)

• Implantes subcutâneos (implante de etonogestrel):
  • Nexplanon^®: duração de 3 anos
• Dispositivo intrauterino (DIU): DIU de levonorgestrel
  • Mirena^®, Liletta^® (52 mg de levonorgestrel): duração de 5–7 anos
  • Kyleena^® (19,5 mg de levonorgestrel): duração de 5 anos
  • Skyla^® (13,5 mg de levonorgestrel): duração de 3 anos

Contraceção de emergência

Refere-se à contraceção realizada após uma relação sexual desprotegida (UPI, pela sigla em inglês; apelidada de “pílula do dia seguinte”). Estas opções atuam na prevenção da fertilização e/ou implantação, não sendo utilizadas como métodos abortivos pós-implantação.

• Inserção de um DIU:
  • Maior eficácia que os métodos orais
  • Fornecem uma contraceção no futuro
  • Não são afetados pelo IMC ou risco de ocorrência de gravidez (por exemplo, UPI a meio do ciclo, múltiplos episódios de UPI)
  • Opções:
    • DIU de cobre (Paragard^®)
    • DIU de levonorgestrel 52 mg
• Métodos orais:
  • Menor eficácia quando o IMC é > 30
  • Menor eficácia em mulheres em maior risco de ocorrência de gravidez
  • Opções:
    • Acetato de ulipristal (pode ser usado até 5 dias após a UPI)
    • Levonorgestrel oral (pode ser usado até 3 dias após a UPI)

Farmacocinética

Métodos de administração

• Intervalo sem administração de hormonas:
  • Normalmente, pílulas/adesivos/anéis que contém hormonas são utilizados durante 21-24 dias seguidos (neste período há supressão da ovulação e do crescimento do endométrio).
  • Segue-se um intervalo livre de administração hormonal (HFI, pela sigla em inglês):
    • Normalmente dura entre 4-7 dias
    • As embalagens de pílulas podem incluir comprimidos de placebo durante o HFI; o adesivo/anel são retirados durante este intervalo.
    • A queda do nível de progestativo desencadeia uma hemorragia de privação (semelhante à menstruação), sendo esta a causa da presença de hemorragias irregulares quando um comprimido é esquecido.
• Administração cíclica:
  • Toma de hormonas durante 21-24 dias, seguida por um HFI de 4-7 dias
  • Resulta numa hemorragia de privação mensal
• Administração cíclica prolongada:
  • Toma de hormonas por um período até 84 dias (12 semanas), seguida por um HFI de 4-7 dias
  • Resulta numa hemorragia de privação apenas durante os HFIs (normalmente 4 vezes por ano)
  • Apesar de algumas marcas projetarem esta forma de utilização, qualquer pílula monofásica, o adesivo e o anel podem ser utilizados desta maneira.
  • A toma de hormonas pode estender-se além das 12 semanas, se tolerado pela doente.
• Administração contínua:
  • Toma de hormonas continuamente, sem HFI.
  • As pílulas monofásicas, o adesivo e o anel vaginal podem ser administrados desta maneira.
  • Supressão completa da menstruação e dos sintomas associados às flutuações hormonais (por exemplo, enxaquecas menstruais)
  • Devido à atrofia endometrial prolongada associada, há um risco aumentado de ocorrência de hemorragias
• Contraceção de emergência:
  • Deve ser realizada o mais rápido possível após a UPI, como toma única
  • Os regimes específicos dependem dos dias decorridos desde a UPI e dos medicamentos/métodos escolhidos.

Etinilestradiol

• Absorção:
  • Rápida absorção qualquer que seja a via (por exemplo, oral, tópica e vaginal)
  • Biodisponibilidade oral: aproximadamente, 50% (a do estradiol é de apenas 5%, aproximadamente)
• Distribuição:
  • Elevada ligação a proteínas: aproximadamente, 98% (principalmente à albumina; ao contrário do estradiol, o EE não se liga facilmente à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês))
  • Hormonas esteroides → distribuição por todo o corpo
• Metabolismo:
  • Metabolização de 1ª passagem extensa (embora significativamente inferior à do estradiol)
  • Conjugação via glucuronidação e sulfatação em metabolitos inativos
  • Também ocorre hidroxilação pela via da CYP3A4
  • Ocorre recirculação entero-hepática
• Excreção:
  • Semi-vida oral: aproximadamente, 10-16 horas
  • Fecal: 60%
  • Urina: 40%

Progestativos

• Absorção:
  • Elevada biodisponibilidade oral
  • Os componentes do DIU têm uma baixa (mas alguma) absorção sistémica.
  • Quanto mais tempo estiverem colocados, os LARCs vão secretando menores quantidades de progestativos diariamente.
• Distribuição:
  • Elevada ligação a proteínas
  • Alguns ligam-se mais à albumina; outros à SHBG.
• Metabolismo:
  • A maioria sofre metabolização hepático de 1ª passagem em metabolitos inativos.
  • Alguns são metabolizados pelo sistema CYP450.
  • Pode ocorrer recirculação entero-hepática.
• Excreção:
  • Tanto na urina como nas fezes
  • Semi-vida oral: aproximadamente, 20-40 horas

Indicações

• Contraceção
• Hemorragia uterina anormal (por exemplo, hemorragia intensa, prolongada ou frequente)
  • Boas opções:
    • COCPs/adesivo/anel
    • DIU de levonorgestrel
  • Devido ao risco aumentado de hemorragia anormal, são geralmente evitados:
    • POPs
    • DMPA
    • Implante subcutâneo de etonorgestrel
• Dismenorreia e/ou endometriose
• Síndrome do ovário poliquístico
• Insuficiência ovárica prematura (ou seja, menopausa precoce)
• Outras indicações específicas:
  • Sintomas menstruais (em especial, enxaquecas menstruais e síndrome pré-menstrual (SPM)): COCPs/adesivo/anel contínuos
  • Hirsutismo: COCPs que contenham o progestativo antiandrogénico drospirenona
  • Hiperplasia endometrial: DIU de levonorgestrel 52 mg

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

A maioria dos efeitos adversos podem ser observados com o EE ou os progestativos, sendo possíveis com qualquer um dos métodos HCs.

• Risco de tromboembolismo venoso (TEV):
  • O risco é significativamente superior na presença de EE, em relação aos progestativos
  • O etinilestradiol deve ser evitado em pessoas com risco aumento de TEV; nestas mulheres devem ser preferidos métodos com progestativo isolado.
  • Nota: Embora os grandes estudos sugiram que não há um risco significativamente aumentado de TEV em utilizadoras de anticoncecionais à base de progestativos, a maioria destes listam também o TEV como um risco/contraindicação potencial.
• Hemorragia anormal (por exemplo, hemorragia não programada, hemorragia prolongada)
  • O estrogénio tende a estabilizar o padrão de hemorragia, por isso, este efeito adverso é mais frequente com métodos que utilizam um progestativo isolado
  • Pior com o implante de etonogestrel
• Náuseas/vómitos
• Acne
• Cefaleia/enxaqueca
• Alterações do humor
• Diminuição da libido
• Alteração do metabolismo lipídico e dos efeitos da insulina
• Sintomas mamários:
  • Alterações fibroquísticas mamárias
  • Mastalgia (dor mamária), especialmente cíclica
  • Diminuição da produção de leite durante a amamentação (apenas com o EE)
• Quistos ováricos (nos métodos com progestativo isolado, uma vez que, geralmente, a toma de EE suprime a formação dos quistos)
• Efeitos adversos únicos:
  • Anel vaginal: ↑ corrimento vaginal
  • Injetável de DMPA: perda de massa óssea (reversível)
  • Implante subcutâneo: em comparação com os outros métodos, tem uma elevada associação com hemorragias irregulares
  • DIU:
    • Dor pélvica
    • Endometrite
    • Perfuração uterina
    • No caso de ocorrer uma gravidez, o risco desta ser ectópica é significativamente ↑ (embora a taxa absoluta de gravidez ectópica seja menor em utilizadoras de DIU, em relação às mulheres que não realizam qualquer método anticoncecional)

Interações medicamentosas das pílulas anticoncecionais orais combinadas e com progestativo isolado

A metabolização das COCP e POPs é aumentada por qualquer fármaco que aumente a atividade das enzimas microssomais hepáticas, resultando na redução da eficácia contracetiva. Estes medicamentos incluem:

• Anticonvulsivantes:
  • Fenitoína
  • Carbamazepina
  • Barbitúricos
  • Topiramato
  • Felbamato
  • Oxcarbazepina
  • Lamotrigina (o HC mantém a eficácia, mas as concentrações de lamotrigina estão ↓)
• Antimicrobianos:
  • Rifampicina
  • Rifabutina
  • A grande maioria dos antibióticos não interage com os HCs.
• Medicamentos anti-retrovíricos
  • Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (por exemplo, efavirenz)
  • Inibidores da protease (por exemplo, ritonavir)

Contraindicações

O “Summary Chart of U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use” do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) descreve os riscos específicos associados a cada método anticoncecional em > 100 condições diferentes. Este documento é um recurso fundamental para a determinação da segurança de um método específico para cada mulher. As contraindicações mais importantes estão listadas abaixo.

HCs com EE (COCPs/adesivo/anel):

• Gravidez
• Presença, história prévia ou fatores de risco para TEV, incluindo:
  • < 21 dias pós-parto
  • Tabagismo em mulheres > 35 anos
  • Algumas coagulopatias
  • Lúpus Eritematoso Sistémico (LES)
• Doença cardiovascular:
  • Hipertensão arterial
  • Cardiopatia isquémica
  • Cardiomiopatia periparto
  • Valvulopatias com complicações
• Enxaquecas com aura
• Hemorragia uterina anormal (HUA) de causa desconhecida
• Presença ou história prévia de cancro da mama
• Doença hepática, incluindo:
  • Cirrose hepática descompensada
  • Adenoma hepatocelular
  • Neoplasia hepática
• Diabetes há > 20 anos ou associado a doença vascular (neuropatia, nefropatia, retinopatia)
• Hipertrigliceridemia
• Transplante de órgão sólido com complicações

HCs com progestativo isolado:

Geralmente, são os métodos preferidos em doentes com risco aumentado de TEV. Além disto, as contraindicações são semelhantes aos HCs com EE e incluem:

• Gravidez
• Presença ou história prévia de cancro da mama
• HUA de causa desconhecida
• Doença hepática
• Contraindicações adicionais, específicas para os DIUs:
  • Anomalias uterinas
  • Doença inflamatória pélvica (DIP) ou endometrite
  • Cervicite aguda ou vaginite (por exemplo, a presença de infeção por Chlamydia trachomatis ou vaginose bacteriana no momento planeado para a introdução do DIU)

Comparação dos Diferentes Métodos Contracetivos