Cirrose

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• 8ª principal causa de morte nos Estados Unidos (aproximadamente 50.000 mortes por ano)
• Maior prevalência em negros não hispânicos e Mexicanos Americanos
• Foi observado um aumento acentuado de morte por doença hepática relacionada com o álcool em pessoas com idade entre os 25 e os 34 anos (> 10% de aumento anual de 1999 a 2016).

Etiologia

Duas causas mais comuns de cirrose:

• Hepatite C crónica (26%)
• Doença hepática alcoólica (21%)

Visão geral das potenciais causas:

• Doença hepática alcoólica
• Hepatite viral crónica
  • Hepatite B
  • Hepatite C
• Hepatite autoimune
• Esteatohepatite não alcoólica
• Cirrose biliar
  • Cirrose biliar primária
  • Colangite esclerosante primária
  • Colangiopatia autoimune
• Doença hepática metabólica hereditária
  • Hemocromatose
  • Doença de Wilson
  • Deficiência de alfa-1-antitripsina
  • Fibrose quística
• Congestão hepática crónica
  • Cirrose cardíaca
  • Síndrome de Budd-Chiari (SBC)

Fisiopatologia

Geral

A cirrose é uma lesão hepática caracterizada por uma distorção difusa da arquitetura básica do fígado e substituição por tecido cicatricial e nódulos regenerativos.

• Insulto hepático → libertação de citocinas → ativação de células estreladas → fibrose progressiva → cirrose
• Estádio 1: compensado e assintomático
• Estádio 2:
  • Descompensado
  • Geralmente apresenta hipertensão portal e as suas possíveis consequências:
    • Ascite
    • Hemorragia de varizes esofagogástricas
  • Perda da função hepatocelular:
    • Hipoalbuminemia
    • Icterícia
    • Distúrbios da coagulação
    • Encefalopatia

Efeitos secundários

• Shunt entre a circulação portal e sistémica → hipertensão portal → varizes esofágicas
• Função hepática prejudicada que causa a diminuição da síntese de:
  • Fatores de coagulação → hemorragia
  • Metabolismo da ureia prejudicado → hiperamonemia → encefalopatia hepática
  • Albumina → ascite
  • Transporte de proteínas para hormonas:
    • Aumento da resistência à insulina → diabetes mellitus
    • Metabolismo do estrogénio e da androstenediona (convertida em estrogénio nos adipócitos) prejudicado

Classificação

A pontuação de Child-Pugh é usada para estimar a esperança de vida. Serve como base para o regime de tratamento e elegibilidade para o transplante.

A soma dos pontos determina a classe e a esperança de vida restante esperada:

Apresentação Clínica

Sintomas inespecíficos

• O estadio inicial da cirrose é frequentemente assintomático e na maioria das vezes seguido por sintomas inespecíficos, como:
  • Fadiga, mal-estar
  • Perda de peso
  • Icterícia (deposição de bilirrubina)
  • Prurido (deposição de sais biliares)
  • Asterixis (devido à encefalopatia hepática)
  • Contratura de Dupuytren
• Hepatomegalia +/- esplenomegalia
• Ascite (devido à hipertensão portal e diminuição da albumina)
• Alterações na pele
  • Telangiectasia
  • Caput medusae: dilatação periumbilical das veias subcutâneas devido ao aumento da pressão portal
  • Eritema palmar periférico
  • Hipocratismo digital
• Hiperestrogenismo
  • Ginecomastia
  • Hipogonadismo:
    • Atrofia testicular
    • Redução da libido
    • Disfunção erétil
    • Infertilidade
  • Alopécia
• Amenorreia
• Língua lisa (devido a 1 ou mais deficiências nutricionais (ferro, folato, vitamina B₁₂))

Diagnóstico

A cirrose pode ser diagnosticada através de sinais clínicos, exames laboratoriais e ecografia. O diagnóstico e a classificação definitivos são histopatológicos (gold standard), que mostra fibrose e substituição de tecido hepático normal por nódulos regenerativos de colagénio. No entanto, geralmente não é necessária biópsia se os dados clínicos, laboratoriais e radiológicos forem fortemente sugestivos de cirrose.

Classificação histológica

Estudo analítico

Testes de função hepática

Os testes de função hepática são um indicador não confiável de dano hepático. Níveis altos são preditivos de danos no fígado, mas níveis baixos não os descartam (especialmente na cirrose).

• ↑ AST (aspartato transaminase) e ALT (alanina transaminase)
• ↑ Bilirrubina
• ↑ Gama-glutamil transpeptidase (GGT)
• ↑ Fosfatase alcalina (FA)
• ↑ Amónia
• ↑ Tempo de protrombina
• ↓ Proteínas totais (↓ albumina)

Achados precoces de cirrose

• ↓ Contagem de plaquetas
• ↑ AST e ALT

Achados tardios de cirrose

• AST e ALT normais ou ↓
• TP e PTT prolongados, ↑ INR
• ↑ Bilirrubina
• ↓ Glucose
• ↓ Albumina

Imagiologia

• Ecografia: modalidade de imagem primária
  • Superfície hepática nodular (nódulos regenerativos são hipoecoicos)
  • O fígado está aumentado nos estádios iniciais e atrófico nos estádios posteriores.
  • Distorção da arquitetura hepática visualizada como ecotextura heterogénea
  • Lobo direito atrófico
  • O Doppler pode mostrar sinais de hipertensão portal
• Tomografia computorizada (TC):
  • Superfície hepática irregular devido a nódulos regenerativos
  • Hipertrofia/atrofia segmentar
  • Outros achados, tais como varizes, textura hepática nodular, esplenomegalia e ascite

Tratamento

• Tratar o distúrbio subjacente.
• Diminuir ou eliminar quaisquer agentes causadores de danos atuais ou potenciais (por exemplo, álcool, drogas hepatotóxicas) e imunizar para hepatite A e B (se não for imune).
• Ascite:
  • Restrição de sal juntamente com diuréticos como a espironolactona e a furosemida
  • Se se desenvolver uma ascite refratária, esta pode ser drenada por paracentese +/- infusão de albumina.
• Seguimento dos pacientes para rastreio de possíveis complicações (veja abaixo).
• Transplante de fígado para pacientes com abstinência de álcool há > 6 meses. O score MELD-Na (modelo para doença hepática terminal-sódio) é usado para estratificar os pacientes na lista de transplantes.
  • MELD-Na:
    • Prediz a sobrevivência a 3 meses
    • Baseado na creatinina, INR, bilirrubina total e concentração sérica de sódio
  • Base fisiopatológica do score MELD-Na:
    • Níveis de creatinina elevados: devido à diminuição da perfusão renal associada à hipotensão devido ao estado vasodilatador sistémico
    • Aumento do INR: devido à diminuição da síntese dos fatores de coagulação pelos hepatócitos lesados
    • Níveis elevados de bilirrubina: devido à incapacidade dos hepatócitos lesados de metabolizar e/ou excretar a bilirrubina
    • Hiponatremia: um marcador de gravidade da cirrose, pois o sódio sérico é um reflexo do estado vasodilatador observado na cirrose
• Rastreio do carcinoma hepatocelular (CHC):
  • Ecografia de rastreio a cada 6 meses
  • A utilidade da monitorização dos níveis de alfa-fetoproteína (AFP) é controversa

Complicações

Cirrose descompensada

• Hipertensão portal
• Varizes gastroesofágicas
• Gastropatia da hipertensão portal
• Esplenomegalia, hiperesplenismo
• Ascite +/- peritonite bacteriana espontânea (SBP, pela sigla em inglês)
• Agravamento da função hepática caracterizada pela presença de manifestações graves:
  • Icterícia
  • Coagulopatia
  • Encefalopatia hepática
  • Síndrome hepatorrenal
• Diagnósticos:
  • ↑ TP, PTT e INR
  • ↑ níveis de amónia no sangue

Hemorragia de varizes

• 50% dos pacientes com cirrose têm varizes gastroesofágicas
  • 1/3 das varizes causa hemorragia
  • Portanto, todos os pacientes diagnosticados com cirrose devem realizar uma esofagoduodenoscopia (EGD, pela sigla em inglês) de rastreio.
• O gradiente de pressão venosa hepática (HVPG, pela sigla em inglês) ≥ 10 mm Hg é o mais forte preditor de desenvolvimento de varizes.
• Tratamento de hemorragia varicial aguda:
  • Ressuscitação IV
  • Profilaxia antibiótica para PBE
  • Fármacos vasoativos (por exemplo, octreótido IV)
  • Intubação de Sengstaken-Blakemore:
    • Um catéter de lúmen triplo é inserido via intubação orogástrica
    • Os balões são insuflados com solução salina nos lúmens gástrico e esofágico
    • Serve como tamponamento da hemorragia de fontes varicosas
    • Medida temporária, mas que salva a vida, até que se possa fazer intervenção endoscópica
  • Intervenções endoscópicas urgentes: ligadura elástica endoscópica ou escleroterapia
  • TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) pode ser usado para varizes recorrentes ou refratárias.
• Profilaxia para varizes esofágicas: propanolol

Síndrome hepatorrenal (SHR)

• Definição: lesão renal aguda em pacientes com doença hepática aguda ou crónica.
• Patogénese: vasodilatação esplâncnica arterial induzida pelo óxido nítrico e outros vasodilatadores induzida pela hipertensão portal, resultando numa hipoperfusão dos rins. O paciente fica oligúrico → anúria → insuficiência renal progressiva
• Classificação:
  • SHR-LRA (tipo 1): comprometimento agudo e progressivo da função renal
  • SHR não LRA (tipo 2): o comprometimento da função renal é menos grave do que o observado com SHR-LRA
• Tratamento:
  • O transplante de fígado é a única opção curativa na doença hepática avançada.
  • TIPS pode ser usado como tratamento de ponte.
  • Farmacoterapia: uma combinação de terlipressina (alternativas: norepinefrina, midodrina mais osctreótido) e albumina.

Síndrome hepatopulmonar

• Definição: hipoxemia que surge de uma incompatibilidade ventilação-perfusão, shunt intrapulmonar e limitação da difusão de oxigénio
• Sintomas: dispneia, platipneia (aumento da dispneia na posição ortostática, melhorada pelo decúbito) e ortodeoxia (dessaturação na posição ortostática, melhorada pelo decúbito)
• Tratamento: o transplante de fígado é o único tratamento definitivo

Encefalopatia hepática

• Definição: flutuações no estado mental e função cognitiva na presença de doença hepática grave
• Etiologia: A derivação portossistémica ao redor dos hepatócitos e a diminuição da função hepatocelular causam um aumento do nível de toxinas sistémicas (amónia) para o cérebro.
• Fatores precipitantes:
  • Carga de nitrogénio (hemorragia gastrointestinal (GI), carga de proteína devido à ingestão de alimentos, insuficiência renal, obstipação)
  • Desidratação
  • Fármacos (narcóticos, depressores do sistema nervoso central (SNC))
  • Distúrbio eletrolítico (hipocaliemia, alcalose, hipóxia, hipovolemia)
  • Infeção (PBE)
  • Deterioração da função hepática ou doença hepática sobreposta
• Estádios:
  • I: apatia, inquietação, intelecto lento, habilidades computacionais prejudicadas, caligrafia prejudicada
  • II: asterixis, letargia, sonolência, desorientação
  • III: estupor (excitabilidade), reflexos hiperativos, resposta plantar extensora (sinal de Babinski ascendente)
  • IV: coma (resposta apenas a estímulos dolorosos)
• Diagnósticos:
  • Níveis elevados de amónia no sangue
  • Teste de conexão numérica: para a avaliação do estado mental
• Tratamento:
  • O primeiro passo é tratar o fator precipitante subjacente (por exemplo, desidratação, hipocaliemia).
  • Lactulose: convertida em ácido lático pela flora intestinal → a acidificação no intestino leva à conversão de amónia (NH₃ ) em amónio (NH₄+) → o amónio é excretado nas fezes e não é absorvido via intestino → diminuição da concentração de amónia no sangue. A lactulose é titulada para produzir 4 a 5 evacuações por dia.
  • Rifaximina: antibiótico não absorvível para diminuir a carga bacteriana intestinal

Peritonite bacteriana espontânea (PBE)

• Definição: infeção bacteriana do líquido ascítico na ausência de outras causas intra-abdominais
• Apresentação clínica:
  • 30% dos pacientes são assintomáticos.
  • Febre, calafrios
  • Dor abdominal, ileus
  • Hipotensão
  • Agravamento da encefalopatia
  • Lesão renal aguda (LRA)
• Diagnósticos:
  • Contagem absoluta de neutrófilos no líquido peritoneal > 250 células/mm³
  • Como muitos pacientes são assintomáticos, não hesitar em fazer uma paracentese diagnóstica na ascite mesmo na ausência de marcadores de infeção.
  • A cultura é positiva em < 80% dos pacientes (não é necessária para o diagnóstico).
• Tratamento:
  • Cefotaxima ou ceftriaxone IV
  • A albumina IV diminui a mortalidade ao diminuir o risco de insuficiência renal aguda.
• Profilaxia: considerar em pacientes com
  • Hemorragia GI: ceftriaxone ou norfloxacina dose única
  • Um episódio anterior de PBE: tratamento de longo prazo com norfloxacina ou TMP-SMX

Carcinoma hepatocelular

• Tipo mais comum de cancro do fígado
• Doença maligna mais comum associada à cirrose
• Triagem: ecografia abdominal para pacientes com cirrose a cada 6 meses e monitorização periódica da AFP

Coagulopatia

• Deficiências de fatores (devido à incapacidade dos hepatócitos danificados de sintetizar a maioria dos fatores de coagulação do sangue):
  • Fibrinogénio
  • Protrombina
  • Fatores V, VII, IX, X, XI, XII
  • Proteína C e S
  • Antitrombina
• Fibrinólise devido a:
  • Diminuição da depuração do ativador de plasminogénio tecidual (tPA) e enzimas fibrinolíticas
  • Síntese reduzida de antiplasmina α2 e do inibidor de fibrinólise ativável por trombina
  • Reabsorção de líquido ascítico na circulação

Osteodistrofia hepática

• Definição: alterações ósseas estruturais e metabólicas em pacientes com doença hepática crónica
• Osteoporose:
  • Baixa massa óssea devido a:
    • Aumento da reabsorção óssea
    • Redução da formação óssea
  • Fatores causais da cirrose:
    • Alterações no metabolismo da vitamina D e do cálcio
    • Deficiência de vitamina K
    • Desregulação hormonal
    • Libertação de citocinas
    • Deficiência do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)
• Osteomalácia (menos comum que a osteoporose):
  • Diminuição da mineralização óssea do osteoide recém-formado
  • Fatores causais na cirrose relacionados com a diminuição da função osteoblástica por:
    • Baixo IGF-1
    • Bilirrubina não conjugada
    • Ácido litocólico

Anomalias hematológicas

• Anemia (multifatorial):
  • Diminuição da síntese de eritropoietina pelo fígado (produzida predominantemente pelo rim, mas também pelo fígado)
  • Supressão da medula óssea por hepatite viral
  • Consumo excessivo de álcool
  • Medicamentos
  • Hiperesplenismo: destruição de eritrócitos, tendo membranas alteradas relacionadas com a cirrose, dentro do baço
• Trombocitopenia (multifatorial):
  • Sequestro esplénico
  • Diminuição da síntese de trombopoietina
  • Toxicidade direta
• Neutropenia (multifatorial):
  • Sequestro esplénico
  • Monócitos ativados
  • Citocinas pró-inflamatórias
  • Endotoxinas produzidas por bactérias intestinais

Mnemónica

Complicações da cirrose: VARICES

• V: Varizes
• A: Ascite/Anemia
• R: Insuficiência Renal (síndrome hepatorrenal)
• I: Infeção
• C: Coagulopatia
• E: Encefalopatia
• S: Sépsis/PBE