Ciclo da Ureia

Visão Geral do Metabolismo de Azoto

• O catabolismo de aminoácidos (AA) envolve reações de transaminação e desaminação, que resultam na libertação de amónia (NH₃).
• A regulação dos níveis de nitrogénio no organismo é crucial devido à toxicidade da amónia.
• O excesso de azoto na forma de amónia é então ligado a AA através de reações de transaminação e transportado para o fígado e rins.
• Os AA mais importantes no transporte de azoto são o glutamato e a alanina.
• Nos rins, os iões de amónia são libertados através da desaminação da glutamina e excretados diretamente para a urina.
• No fígado, os grupos amina da alanina e do glutamato são transferidos através de aminotransferases, resultando em amónia e aspartato, que são desviados para o ciclo da ureia:
  • Envolve 1 reação de alimentação (incorporação de amónia e CO₂) e 4 reações cíclicas (criação de 1 molécula de ureia)
  • Equação de reacção global:
    NH₃ + CO₂ + aspartato + 3 ATP + 2 H₂O → ureia + fumarato + 2 ADP + 2 P_i + AMP + PP_i
  • Defeitos em qualquer uma das enzimas catalisadoras do ciclo resulta em hiperamonemia.

Transporte de Azoto no Sangue

O azoto é produzido na musculatura esquelética através do catabolismo das proteínas. Estes estão ligados a AA sob a forma de grupos amina → corrente sanguínea → fígado.

• O azoto pode ser sintetizado no fígado a partir de subprodutos intermediários do ciclo do ácido cítrico.
• O azoto também pode ser produzido no intestino por bactérias ou através da decomposição da proteína dietética, sendo depois desviado diretamente para o fígado através do sistema venoso portal.

O glutamato (ou ácido glutâmico) é essencial para o transporte de azoto para os rins e fígado.

• É formado em células periféricas através da transaminação para um α-cetoglutarato
• Pode receber outro grupo amina através da glutamina sintetase → glutamina:
  • Nos rins, a glutaminase dseamina a glutamina, libertando iões de amónia na urina.
  • No fígado, a glutamina liberta iões de amónia através da glutamato desidrogenase, que são desviados para o ciclo da ureia.
  • Também pode ser convertido em alanina por transaminação

A alanina é essencial para o transporte de azoto dos músculos para o fígado.

• É formada quando o glutamato transfere o seu grupo amina para o piruvato → alanina
• Esta reacção é revertida dentro do fígado:
  • O piruvato resultante é usado na gluconeogénese → glicose, que é libertada na corrente sanguínea e usada novamente no músculo esquelético (ciclo glucose-alanina ou de Cahill).
  • O glutamato resultante pode ser usado para liberar amónia por desaminação OU converter o oxaloacetato em aspartato por transaminação; ambos os produtos são desviados para o ciclo da ureia.

Passos do Ciclo da Ureia

• O ciclo da ureia ocorre exclusivamente no fígado, dentro das mitocôndrias e no citosol dos hepatócitos.
• Os átomos de azoto chegam ao fígado sob a forma de grupos amina ligados a AA (alanina ou glutamato).
• Envolve 1 reação de alimentação e 4 reações cíclicas, e requer 3 ATP

Etapas de reacção do ciclo da ureia

• Etapa 1 ou reação de alimentação: amónia (NH₃) + CO₂ → carbamoil fosfato
  • Na mitocôndria, catalisada pela carbamoil fosfato sintetase, requer N-acetilglutamato como ativador e 2 ATP
  • Reação limitante de velocidade
• Etapa 2: carbamoil fosfato + ornitina → citrulina
  • Nas mitocôndrias, catalisadas pela ornitina carbamoiltransferase
• Passo 3: citrulina + aspartato → argininosuccinato
  • No citosol, catalisado pela argininosuccinato sintetase, requer 1 ATP
• Passo 4: argininosuccinato → arginina + fumarato
  • No citosol, catalisado por argininosuccinato ligase
  • O fumarato ou entra no CAC, ou é transformado em oxaloacetato, que pode ser transformado em aspartato e entrar novamente no ciclo da ureia (ciclo do aspartato).
• Passo 5: arginina + H₂O → ureia + ornitina
  • No citosol, catalisado pela arginase
  • A ureia entra na corrente sanguínea.
  • A ornitina é transportada de volta para a matriz mitocondrial → passo 2.
• Reacção líquida por ciclo: 2 NH₃ + CO₂ + 3 ATP + H₂O → ureia + 2 ADP + 4 P_i + AMP

Eliminação da Ureia

• Cerca de 30 g de ureia são produzidos → circulação sanguínea diariamente (varia muito de acordo com a alimentação)
• A ureia é solúvel em água → os rins → excretada na urina (a maior parte dos compostos que contêm azoto são excretados na urina)
• A ureia é filtrada através dos capilares glomerulares e parcialmente reabsorvida (pode ser medido em laboratório).

Relevância Clínica

Deficiências congénitas do ciclo da ureia

• Deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC): Doença recessiva ligada ao cromossoma X, considerada o tipo mais comum de patologias do ciclo da ureia em humanos. Os pacientes que sofrem desta doença congénita perdem a capacidade de eliminar o amoníaco devido à falta de OTC. Os altos níveis de amónia causados por esta patologia produzem um coma em recém-nascidos dentro de 72 horas após o nascimento.

Condições adquiridas que afetam o ciclo da ureia

• Doenças hepáticas agudas e crónicas: causadas por necrose parenquimatosa hepática que conduz à encefalopatia hepática, atribuída à hiperamonemia devido à incapacidade do fígado de metabolizar a amónia pelo ciclo da ureia. As funções sintéticas do fígado são defeituosas, por isso existe frequentemente uma coagulopatia concomitante. A icterícia ocorre devido à conjugação deficiente da bilirrubina e excreção do produto conjugado.
  • Insuficiência hepática aguda: geralmente causada por hepatotoxinas ou infeções virais. Nos EUA e no Reino Unido, a overdose de acetaminofeno é a causa mais comum, enquanto a hepatite viral predomina na Ásia.
  • Insuficiência hepática avançada na cirrose: condição causada por lesão crónica e fibrose, com insuficiência hepática evidente em fases avançadas. As causas comuns de cirrose incluem hepatite viral crónica (hepatite B, C), doença hepática alcoólica, hemocromatose e doença hepática gordurosa não alcoólica.