Ciclo Celular

Definições

• Cromatina: a combinação de ácidos nucleicos e proteínas que compõe os cromossomas
• Histonas:
  • A proteína mais comum na cromatina
  • Organiza o DNA, permitindo que este fique enrolado de forma mais compacta ou solta
• Cromossomas:
  • DNA e subunidades que contêm proteínas, nas quais os genes estão organizados
  • Geralmente encontram-se em forma de corda e difusas e, durante a mitose, condensam-se em estruturas discretas em forma de haste.
• Cromatídeo irmão: 1 de 2 metades idênticas de um cromossoma replicado
• Centríolos: organelos cilíndricos que funcionam como um dos polos de fixação do fuso mitótico numa célula replicadora (sendo a outra extremidade um cinetocoro)
• Centrossomas: organelos que contêm centríolos
• Cinetocoro: estrutura proteica que se liga à zona central de um cromossoma (centrómero) ao qual uma das extremidades do fuso mitótico se liga numa célula replicadora (sendo a outra extremidade os centríolos)
• Centrómeros: a região do cromossoma à qual os microtúbulos do fuso mitótico se fixam através do cinetocoro
• Fuso mitótico: a estrutura de microtúbulos criada a partir do citoesqueleto desagregado de uma célula, ao longo do qual os cromossomas são puxados quando são separados durante a mitose.

Descrição Geral

O ciclo celular descreve a sequência cíclica de eventos através dos quais uma célula mãe eucariótica proliferativa, se divide em 2 células-filha idênticas.

G0

• As células maturadas e diferenciadas fora do ciclo celular estão neste estado reversível e em repouso.
• Uma baixa concentração de fator de crescimento e uma alta densidade populacional mantêm as células em G0.
• Decorre um metabolismo normal, mas não há divisão celular.
• Estímulos específicos, tais como fatores de crescimento, induzem algumas células a voltar à G1.

Interfase

As fases G1, S e G2 são agrupadas como interfase.

• G1 (intervalo (gap) 1): duração = aproximadamente 12 horas
  • Ocorre imediatamente após a mitose (a célula tem metade do seu tamanho normal)
  • Período de crescimento do volume celular
  • Ocorre síntese de RNA e de proteínas.
  • São criadas proteínas e constituintes celulares necessários para a mitose (por exemplo, microtúbulos).
• S (síntese): duração = 8–12 horas
  • Cromossomas duplos, criando pares idênticos de cromatídeos irmãos (conjunto diploide → tetraploide)
  • Fase de controlo de qualidade:
    • Garante a precisão da replicação
    • Ocorre reparação de incompatibilidades no emparelhamento de DNA
  • A maquinaria para a mitose é preparada:
    • Os centrossomas duplicam-se
    • Os centríolos separam-se
    • As histonas são sintetizadas
• G2 (intervalo (gap) 2): duração = 1,5–3 horas
  • Replicação de certos organelos
  • Preparação das estruturas utilizadas para mover os cromossomas (o citoesqueleto é desmontado)
  • São sintetizadas proteínas específicas que são necessárias para a divisão celular (por exemplo, moléculas de RNA).
  • A replicação é controlada através de mecanismos de reparação.
  • A célula completa a interfase e está pronta para a mitose.

Divisão Celular (Mitose)

Durante a mitose, o DNA duplicado da célula é separado e distribuído por duas células filhas idênticas. O processo dura cerca de 1 hora.

• Prófase:
  • Os cromossomas condensam, tornando-se visíveis.
  • Os microtúbulos montam-se, criando o fuso mitótico ligado aos centríolos.
  • Os centrossomas migram para polos opostos da célula.
  • O nucléolo já não está visível.
  • O invólucro nuclear começa a dissolver-se.
• Prometáfase:
  • Os cinetocoros montam-se nos centrómeros dos cromossomas.
  • As extremidades livres dos microtúbulos conectam-se aos cinetocoros.
  • Os centrossomas chegam aos polos opostos.
• Metáfase:
  • Os cromossomas são alinhados ao longo da região equatorial (placa metafásica) da célula.
  • Cada cromatídeo irmão está ligado a um fuso mitótico, originário de polos opostos.
  • O invólucro nuclear dissolve-se completamente.
• Anáfase:
  • Os cinetocoros degradam-se.
  • Os cromatídeos irmãos tornam-se cromatídeos simples ou cromossomos.
  • Os cromatídeos migram para polos opostos ao longo do fuso mitótico.
  • As fibras do fuso mitótico alongam para o lado oposto aos cromatídeos, esticando a célula numa forma oval.
• Telófase:
  • Formam-se novos invólucros nucleares à volta dos cromossomas em descondensação.
  • O aparelho do fuso mitótico dissolve-se.
  • Um “sulco de clivagem” divide a célula em 2 (citocinese)
  • Cada uma das células filhas desenvolve uma membrana celular completa.
  • Ambas as células filhas separam-se completamente uma da outra.

Regulação do Ciclo Celular

O ciclo celular é regulado de forma rigorosa. A não passagem por um ponto de controlo deve desencadear a morte celular programada (apoptose). O insucesso da apoptose resulta na acumulação de mutações, levando à doença.

O ciclo celular começa quando a célula tenha:

• Um tamanho mínimo suficiente
• Condições nutricionais adequadas
• Sido estimulada por fatores de crescimento, para além da ausência de sinais anti-mitogénicos

Moléculas que regulam o ciclo celular

• Reguladores positivos: A sua presença em concentrações apropriadas permite que o ciclo celular avance.
  • Ciclinas:
    • Proteínas reguladoras libertadas em resposta a estímulos internos e externos em fases específicas do ciclo celular.
    • 4 diferentes concentrações de ciclinas flutuam de forma previsível durante o ciclo.
  • As cinases dependentes de ciclina (CDK) são cinases proteicas que o são:
    • Ativadas por ciclinas e por proteínas cinases (através de fosforilação)
    • Inibidas por fosfatases proteicas (através de desfosforilação) e por inibidores da cinases dependente da ciclina (CKI)
  • A sequência de localização nuclear (NLS) permite a entrada de ciclinas no núcleo de célula como um heterodímero com CDK.
• Reguladores negativos: A ativação destes fatores bloqueia o ciclo celular.
  • p53 e p21: interrompem o ciclo celular se forem detetados danos no DNA
  • Proteína do retinoblastoma: interrompe a transição G1/S
  • Se a hiperfosforilação ocorrer devido a dímeros de ciclina D/CDK 4/6 → começa a transcrição da ciclina E e de outras proteínas para a progressão para a fase S.

Pontos restritivos

• Fase G1 posterior (ponto de verificação G1S): irreversível
  • Regulado por CDK2 e ciclina E
  • A transição entre as fases G1 e S determina a progressão da célula para a divisão celular ou dormência na fase G0.
• Fim da fase G2 (ponto de controlo G2M)
  • Regulado por CDK1 e ciclina B
  • Ponto de verificação para condições ambientais favoráveis e para replicação correta e completa do DNA
    • O genoma incompleto nesta fase resultará na morte da célula.
    • Os fatores promotores da fase M (MPF), que são os heterodímeros ciclína-CDK, desempenham um papel importante neste ponto de controlo.
• Durante a metáfase (ponto de verificação do fuso mitótico): irreversível
  • Assegura que todos os cromossomas aderem aos microtubos do fuso mitótico antes da separação na anáfase.
  • Tensão nas fibras do fuso → produção de complexo promotor de anáfase (APC)
  • Os APC promovem a decomposição das proteínas conexinas (cinetocoro) entre cromatídeos irmãos.
• As fases G1 e G2 têm mais pontos de verificação de danos de DNA.
  • O ciclo celular pode ser parado até que os danos tenham sido reparados.
  • Se o DNA for irreparável, a apoptose é despoletada.