Células do Sistema Imune Inato

Descrição Geral

Sistema imune

O sistema imune providencia defesa (imunidade) contra patogénios invasores que variam de vírus a parasitas, e os componentes são interconectados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

• Imunidade inata (que é inespecífica)
• Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento de antigénio específico):
  • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos que envolvem as células T
  • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humoral) que envolve células B e imunoglobulinas

Imunidade inata versus adaptativa

Componentes do Sistema Imune Inato

Resposta imune inata

• Barreiras:
  • 1ª linha de defesa (mecânica, química e biológica)
  • Definir e alinhar as superfícies do corpo
  • Secretam substâncias para remover e reduzir patogénios
• Deteção de micróbios: O sistema inato usa o seguinte para reconhecer o patogénio:
  • Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs): proteínas que se distinguem de materiais estranhos, reconhecendo componentes específicos de micróbios:
    • Padrões moleculares associados a patogénios ( PAMPs PAMPs Sepsis and Septic Shock): estruturas conservadas entre espécies microbianas
    • Padrões moleculares associados a danos (DAMPs), ou alarminas: moléculas endógenas libertadas por células danificadas
  • De acordo com a localização das interações do PRR e PAMPs PAMPs Sepsis and Septic Shock, os PRRs podem estar associados à célula (recetores transmembranares ou intracelulares):
    • TLRs
    • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics induzível por ácido retinoico (RIG) I-like receivers ( RLRs RLRs Innate Immunity: Barriers, Complement, and Cytokines, pela sigla em inglês)
    • Recetores do tipo NOD ( NLRs NLRs Innate Immunity: Barriers, Complement, and Cytokines, pela sigla em inglês)
    • Recetores de lectina tipo C ( CLRs CLRs Innate Immunity: Barriers, Complement, and Cytokines, pela sigla em inglês)
  • Quando a interação ocorre em fluidos corporais (corrente sanguínea e fluidos intersticiais), os PRRs são secretados e circulam:
    • AMP
    • Coleções
    • Lectinas
    • Pentraxinas
    • Oligossacarídeos antimicrobianos
• Uma alteração nas barreiras desencadeia vários processos → inflamação:
  • Ocorre em resposta a infeção ou lesão
  • Resulta em sinais cardinais ( edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema, vermelhidão, calor Calor Inflammation e dor)
  • Quando o patogénio é identificado através de PRRs, são secretadas proteínas:
    • Citocinas (funções incluem recrutamento, comunicação célula a célula e ações antivirais, antibacterianas e antifúngicas)
    • Quimiocinas (migração celular)
    • Sistema do complemento (complementa (ajuda) a eliminar os micróbios)
    • Alguns PRRs (por exemplo, AMPs AMPs Innate Immunity: Barriers, Complement, and Cytokines) também estão envolvidos na eliminação de patogénios.
• Resposta celular: São recrutadas várias células (por exemplo, fagócitos) que participam da morte microbiana.
• A resposta imune termina quando não há mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome necessidade da mesma (homeostase).

Células do sistema imune inato

• Muitos subconjuntos de células (que estão envolvidos na resposta inata) desenvolvem-se a partir de células estaminais hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) na medula óssea (órgão linfoide primário):
  • HSCs → progenitor mieloide comum → dando origem a:
    • Granulócitos: fagócitos profissionais (neutrófilos, monócitos/macrófagos), eosinófilos, basófilos, mastócitos
    • Megacariócitos → plaquetas
  • HSCs → progenitor linfoide comum → dando origem a linfócitos (que geralmente sofrem ativação e proliferação nos órgãos linfoides secundários), tais como:
    • Células B e células T (imunidade adaptativa)
    • Células natural killer (NK) (principalmente resposta imune inata)
    • Células NK-T (ponte de imunidade inata e adaptativa)
• Individualmente, as células têm funções e alvos variados na resposta imune.
• Entre os papéis cruciais estão:
  • Fagocitose: Micróbios ou partículas danificadas são engolidas e digeridas.
  • Apresentação do antigénio: realizada por células dendríticas, macrófagos e células B, facilitando o reconhecimento do antigénio pela imunidade adaptativa

Fagócitos Profissionais

Os fagócitos “comem” o material estranho e ajudam a detetar, limpar e reparar o tecido danificado, reconhecendo patogénios através de PRRs ou opsonização (por complemento ou imunoglobulinas).

Neutrófilos

• Descrição:
  • 1ª célula a serem recrutada em locais de infeção
  • Quimiocinas secretadas por células imunes ou epiteliais (nos locais) para atrair neutrófilos:
    • Oligopeptídeo bacteriano N-formil
    • C5a derivado do complemento
    • Leucotrieno B4 (secretado por numerosas células imunes)
    • IL-8
• Funções microbicidas:
  • Fagocitose e produção de espécies reativas de oxigénio (explosão respiratória) que são citotóxicas para patogénios bacterianos
  • Proteases Proteases Proteins and Peptides de grânulos citoplasmáticos de neutrófilos: elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides de neutrófilos e catepsina G
  • Produção de citocinas como fator de necrose tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF), pela sigla em inglês)
  • Uso de cadeias extracelulares de cromatina unidas por proteínas antimicrobianas (armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, pela sigla em inglês)) que capturam e matam patogénios

Monócitos/macrófagos

• Descrição: Monócitos desenvolvem-se na medula óssea e entram na circulação.
  • Alguns permanecem como monócitos, captando e levando antigénios para os gânglios linfáticos.
  • Quando os monócitos migram para fora da circulação e vão para os tecidos, diferenciam-se em macrófagos.
  • Os macrófagos são encontrados em:
    • Gânglios linfáticos, baço, medula óssea, tecido conjuntivo perivascular e cavidades serosas
    • Em outros tecidos: pulmão (macrófagos alveolares), fígado (células de Kupffer), osso (osteoclastos), SNC (células da microglia Microglia The third type of glial cell, along with astrocytes and oligodendrocytes (which together form the macroglia). Microglia vary in appearance depending on developmental stage, functional state, and anatomical location; subtype terms include ramified, perivascular, ameboid, resting, and activated. Microglia clearly are capable of phagocytosis and play an important role in a wide spectrum of neuropathologies. They have also been suggested to act in several other roles including in secretion (e.g., of cytokines and neural growth factors), in immunological processing (e.g., antigen presentation), and in central nervous system development and remodeling. Nervous System: Histology) e sinóvia (células de revestimento do tipo A)
  • Também se diferenciam em células dendríticas durante a inflamação
• Funções:
  • Resposta rápida a patogénios, facilitada pela alta densidade de PRRs de superfície
  • Usa NO para matar patogénios e também produzir grandes quantidades de citocinas
  • Apresentação do antigénio aos linfócitos (estimulando a resposta imune adaptativa)
  • Desempenha um papel na homeostase do ferro

Células dendríticas

• Descrição:
  • Células apresentadoras de antigénios mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome potentes
  • Nome derivado da presença de extensões dendríticas (ramificações)
  • Surgem da medula óssea
  • Liga a imunidade inata e adaptativa pela apresentação de antigénios e liberta quimiocinas, que atraem células T e células B quando é detetado um patogénio.
• Tipos de células dendríticas:
  • Células dendríticas mieloides:
    • Também chamadas de células dendríticas convencionais
    • Podem ser células dendríticas intersticiais (no sangue e interstícios do pulmão, coração, rim) ou células dendríticas de Langerhans
  • Células dendríticas plasmocitoides:
    • Linhagem linfoide
    • As células dendríticas plasmocitoides residem principalmente e recirculam através dos órgãos linfoides.
    • Células apresentadoras de antigénios ineficientes, mas têm produção massiva de interferão tipo I ( IFN IFN Interferon (IFN) is a cytokine with antiviral properties (it interferes with viral infections) and various roles in immunoregulation. The different types are type I IFN (IFN-ɑ and IFN-β), type II IFN (IFN-ɣ), and type III IFN (IFN-ƛ). Interferons) quando ocorrem infeções virais
• Funções (variam com a maturação):
  • Fagocitose de micróbios, moléculas de tecido danificado, autoantigénios, tumores
  • As etapas subsequentes levam à maturação (expressão de MHC II e moléculas coestimuladoras, PRRs, com regulação positiva de recetores de citocinas)
  • Tornar-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome específico do antigénio com a maturidade e participa na resposta imune adaptativa
  • Uma vez maduras, as células dendríticas apresentam antigénios às células T, que depois proliferam.
  • Feedback positivo: os linfócitos T efetores secretam IFN IFN Interferon (IFN) is a cytokine with antiviral properties (it interferes with viral infections) and various roles in immunoregulation. The different types are type I IFN (IFN-ɑ and IFN-β), type II IFN (IFN-ɣ), and type III IFN (IFN-ƛ). Interferons‒ɣ → fazem as células dendríticas produzirem ↑ IL-12 e ↑ atividade microbicida dos macrófagos

Células dendríticas versus células dendríticas foliculares

É importante salientar que as células dendríticas foliculares não estão relacionadas com a linhagem e função das células dendríticas.

Células dendríticas foliculares:

• Concentradas nos órgãos linfoides secundários onde ocorre a ativação das células B
• Aprisionam antigénios nas suas superfícies que são então ligados pelos recetores de células B das células B (ativação de células B)

Fagocitose

• A fixação é via reconhecimento do PRR ou mediada por opsoninas (proteínas que se ligam/marcam patogénios e os tornam palatáveis para os fagócitos).
  • Segue-se o envolvimento do patogénio numa vesícula.
  • O fagócito forma um pseudópode que envolve o patogénio, que se torna numa vesícula de membrana comprimida chamada fagossoma.
  • Um fagolisossoma é formado quando se funde com um lisossoma.
  • No compartimento, o patogénio é eliminado por diferentes mecanismos de morte microbiana.
• Quando o patogénio é destruído, o fagócito sofre apoptose (por exemplo, visto no pus) ou os resíduos são eliminados por exocitose.
• Nas células apresentadoras de antigénio, partes do material patogénico ou peptídeos são transportados para a superfície da célula para apresentação do antigénio.

Células Acessórias

Eosinófilos

• Descrição:
  • Reconhecidos por seus grânulos citoplasmáticos eosinofílicos proeminentes
  • Localizados principalmente na lâmina própria do trato GI
• Funções:
  • As armadilhas extracelulares libertadas contêm grânulos de eosinófilos (que secretam o seu conteúdo, incluindo a proteína básica principal citotóxica) quando estimuladas
  • Têm efeito citotóxico contra helmintas e outros parasitas
  • Também possuem extensa atividade antibacteriana e antiviral Antiviral Antivirals for Hepatitis B
  • Medeiam doenças gastrointestinais eosinofílicas

Basófilos

• Descrição:
  • Leucócitos circulantes; não encontrados nos tecidos
  • Expressam recetores de alta afinidade para IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions
• Funções:
  • Com os recetores de IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions, os basófilos participam em resposta a tipos de hipersensibilidade imune alérgica imediata
  • Forneçem resistência contra helmintas
  • As atividades são mediadas por histamina, catelicidina e outros mediadores
  • Produzem IL-4 e IL-13, que promovem a resposta Th2 Th2 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete the interleukins il-4; il-5; il-6; and il-10. These cytokines influence b-cell development and antibody production as well as augmenting humoral responses. T cells: Types and Functions

Mastócitos

• Descrição:
  • Morfologicamente semelhantes aos basófilos
  • Encontrados em grande número nos tecidos intersticiais
  • Expressam:
    • TLRs 1, 2, 4 e 6 (para a anafilatoxina C5a do complemento)
    • Recetores para lectina ligadora de manose (MBL, pela sigla em inglês)
• Funções:
  • Participam em respostas alérgicas e possuem funções antimicrobianas e antiprotozoárias
  • Libertação após ativação:
    • TNF-ɑ
    • IL-8
    • Mediadores inflamatórios (heparina, histamina, fator ativador de plaquetas, leucotrienos)
    • Proteases Proteases Proteins and Peptides (por exemplo, triptase, quimase)
    • Peptídeos antimicrobianos como catelicidina e defensinas

Células natural killers

• Descrição:
  • Células linfoides que não expressam recetores de células T ou B
  • Expressam uma série de recetores ativadores e inibitórios
  • Têm grânulos com perforinas e granzimas
  • Tornam-se senescentes com a idade e a obesidade
• Funções:
  • Os recetores de ativação são fundamentais para a “função assassina” em infeções virais e tumores malignos, afetando a morte do patogénio através da:
    • Via Fas-Fas ligando caspase
    • Via granzima/perforina
  • Evitam atacar as células hospedeiras através do reconhecimento de moléculas MHC I expressas em todas as células hospedeiras saudáveis
• Células NK-T: têm marcadores de superfície e funções de ambas as células T e células NK

Plaquetas

• Descrição: pequenos fragmentos de células circulantes (com origem nos megacariócitos)
• Funções:
  • Expressam PRRs
  • Produzem citocinas
  • Recrutam leucócitos para locais de lesão ou inflamação
  • Os megacariócitos secretam IFN-α e IFN-β

Apresentação de Antigénio

As células apresentadoras de antigénios (como células dendríticas e macrófagos) detetam, processam e apresentam os antigénios às células T, permitindo que a imunidade adaptativa reconheça e monte uma resposta todas as vezes que o patogénio for encontrado (memória imunológica).

Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

• Proteínas encontradas em células apresentadoras de antigénios (e outras) que são codificadas pelos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure HLA, localizadas no cromossoma 6
• Função principal: apresenta o antigénio ao sistema imune adaptativo (células T)
• Representa a interação entre a imunidade inata (por exemplo, células apresentadoras de antigénio) e a imunidade adaptativa (células T)
• MHC classificado como:
  • MHC I:
    • Encontrado em todas as células nucleadas
    • Quando uma célula tem um patogénio intracelular (por exemplo, vírus), o MHC traz antigénios endógenos à superfície, apresentando-os às células T CD8+.
    • Estrutura: 1 cadeia curta e 1 longa (cadeia ɑ com 3 domínios: ɑ1, ɑ2, ɑ3), associada à β₂-microglobulina
  • MHC II:
    • Encontrado apenas em certas células imunes (APCs)
    • Apresenta antigénios exógenos (por exemplo, proteínas bacterianas) para células T CD4+
    • Estrutura: 2 ɑ e 2 β cadeias de igual comprimento

Vias de apresentação de antigénios

• MHC I:
  • Proteossomas degradam proteínas (dentro da célula) em peptídeos.
  • Os fragmentos peptídicos são transportados (via transportador associado ao processamento do antígeno) para o RE (retículo endoplasmático).
  • No RE, as aminopeptidases Aminopeptidases A subclass of exopeptidases that act on the free n terminus end of a polypeptide liberating a single amino acid residue. Proteins and Peptides eliminam ainda mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome os peptídeos.
  • Os peptídeos de antigénio são depois carregados nas moléculas de MHC I → para o aparelho de Golgi para modificação pós-traducional
  • Em seguida, os complexos são transportados para a superfície celular, onde são apresentados às células T CD8+.
• MHC II:
  • As células apresentadoras de antigénios captam antigénios extracelulares e são “engolfadas” dentro dos fagossomas.
  • Os fagossomas fundem-se com os lisossomas (que contém enzimas proteolíticas que clivam as proteínas fagocitadas em pequenos peptídeos).
  • No RE:
    • Moléculas de MHC II recém-sintetizadas têm a cadeia invariante, que se liga à fenda de ligação do antigéneo.
    • Com o local ocluído, outros peptídeos residentes no RE não se podem ligar à fenda.
    • No RE, a cadeia invariante direciona o complexo MHC II para o endossoma acidificado (onde estão os peptídeos do antigénio).
    • No endossoma, a cadeia invariante é libertada → peptídeos são carregados em complexos MHC II (acompanhados por HLA-DM)
    • Os complexos MHC II carregados com peptídeos são transportados para a superfície celular, permitindo a apresentação de antigénios às células T CD4+.

MHC I versus MHC II

Doenças relacionadas

A região HLA codifica várias moléculas que desempenham funções-chave no sistema imune. Existe uma associação forte entre a região HLA e várias doenças.

Relevância Clínica

• Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia congénita grave (NCG): condição com deficiência de neutrófilos. A neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia congénita grave manifesta-se na infância com infeções bacterianas com risco de vida. A doença de Kostmann (SCN3) tem um padrão de transmissão autossómico recessivo, enquanto o subtipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum (SCN1) apresenta transmissão autossómica dominante. A causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum é uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ELANE. O tratamento comprovadamente eficaz é a administração do fator estimulador de colónias de granulócitos, que eleva a diminuição da contagem de neutrófilos.
• Síndrome de Chediak-Higashi (SCH): doença autossómica recessiva causada por mutações que afetam uma proteína reguladora de tráfego lisossomal. Esta mutação desempenha um papel crucial na incapacidade dos neutrófilos de matar micróbios fagocitados. A hiporresponsividade das células NK também é observada em alguns casos. Indivíduos com SCH apresentam infeções piogénicas recorrentes, hemorragia fácil e hematomas, e manifestações neurológicas.
• Doença granulomatosa crónica (DGC): condição genética caracterizada por infeções bacterianas e fúngicas graves recorrentes e formação de granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis. A nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato ( NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway,pela sigla em inglês) oxidase Oxidase Neisseria defeituosa (responsável pela explosão respiratória) em neutrófilos e macrófagos leva à incapacidade da fagocitose. As infeções geralmente afetam o pulmão, a pele, os gânglios linfáticos e o fígado. O teste de função de neutrófilos, diidrorodamina (DHR) 123, é anormal e a genotipagem confirma o diagnóstico.