Carcinoma Colorretal

Descrição Geral

Epidemiologia

• É o 3.º cancro mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum (entre homens e mulheres)
• É a 2.ª causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de morte por cancro nos Estados Unidos
• Nos Estados Unidos, as taxas de incidência e mortalidade têm diminuído.
• A maioria são adenocarcinomas.
• A maioria dos carcinomas colorretais (CCR) surgem de pólipos (adenomatosos ou serreados).

Fatores de risco

• Idade ≥45 anos (94% dos novos casos de CCR)
• Síndromes hereditários:
  • Polipose adenomatosa familiar (PAF)
  • Carcinoma colorretal hereditário sem polipose ( HNPCC HNPCC Lynch syndrome, also called hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), is the most common inherited colon cancer syndrome, and carries a significantly increased risk for endometrial cancer and other malignancies. Lynch syndrome has an autosomal dominant inheritance pattern involving pathogenic variants in one of the mismatch repair (MMR) genes or epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Lynch syndrome) ou síndrome de Lynch
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)
  • Polipose associada a MUTYH (MAP, pela sigla em inglês): mutação no homólogo de mutY do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de reparação por excisão de base
  • História familiar de CCR
• Patologias do cólon:
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • Pólipos adenomatosos grandes ou CCR prévio
• Outras doenças médicas:
  • Fibrose quística
  • Uso de radiação abdominopélvica
  • Doenças que cursam com o aumento da insulina ou fator de crescimento semelhante à insulina (por exemplo, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus, acromegalia, obesidade)
  • Bacterémia por Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus bovis
  • Transplante renal
• Estilo de vida e fatores sociais:
  • Tabagismo e consumo de álcool (> 4 doses/dia)
  • Dieta (aumento de gordura, carne vermelha e processada, pouca fibra)
  • Baixo estatuto socioeconómico

Etiologia

Pólipos colorretais

• São crescimentos anormais de tecido que surgem da mucosa do cólon e se estendem até o lúmen
• São as lesões mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns, das quais surge o CCR
• Morfologia:
  • Séssil: pólipo sem pedúnculo, com crescimento adjacente à massa
  • Pedunculado: pólipo com pedúnculo
• 30% da população têm pólipos aos 50 anos.

Tipos de pólipos:

• Pólipos inflamatórios (não neoplásicos)
• Pólipos hamartomatosos (↑ risco de CCR se associado à SPJ)
• Lesões sésseis serreadas:
  • Adenomas/pólipos sésseis serreados (SSA/P, pela sigla em inglês)
  • Adenomas serreados tradicionais (TSAs, pela sigla em inglês)
  • Pólipos hiperplásicos (histologicamente semelhantes ao SSA; não neoplásicos)
• Pólipos adenomatosos:
  • Tubular (> 80%)
  • Adenomas vilosos (a maioria é séssil)
  • Tubuloviloso

Pólipos de alto risco:

• Pólipos >1 cm de tamanho
• Adenomas com características vilosas (risco de CCR >3 vezes superior que os adenomas tubulares) ou displasia de alto grau
• Pólipos/adenomas serreados

Desenvolvimento do carcinoma

A maioria dos pólipos são benignos. A transformação maligna é afetada por uma série de mutações e fatores ambientais.

Mutações :

• Mutações germinativas:
  • Ocorrem antes da fertilização
  • Podem ser hereditárias (de pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome para filhos)
  • Encontradas nos síndromes hereditários comuns (por exemplo, PAF, síndrome de Lynch), que representam <10% dos CCR
• Mutações somáticas:
  • Mutações espontâneas em esperma/óvulo ou zigoto
  • Os progenitores não têm a mutação, mas a descendência futura pode herdar.
  • Encontradas em CCR esporádicos (>70%)

Gene APC (“adenomatous polyposis coli”):

• A maioria dos CCR começa com a inativação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da polipose adenomatosa ( APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis) (por mutação germinativa ou somática).
• Os CCR levam cerca de 10 a 15 anos para se desenvolver, mas podem avançar em menos tempo sob certas condições.
• A proteína APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis, codificada pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis, promove a degradação da β-catenina.
• Sem a proteína APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis:
  • A β-catenina ativa a transcrição dependente do fator de células T (Tcf) de genes-alvo específicos.
  • Esses genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure incluem MYC e ciclina D1 ( oncogenes Oncogenes Genes whose gain-of-function alterations lead to neoplastic cell transformation. They include, for example, genes for activators or stimulators of cell proliferation such as growth factors, growth factor receptors, protein kinases, signal transducers, nuclear phosphoproteins, and transcription factors. A prefix of ‘v-‘ before oncogene symbols indicates oncogenes captured and transmitted by retroviruses; the prefix ‘c-‘ before the gene symbol of an oncogene indicates it is the cellular homolog (proto-oncogenes) of a v-oncogene. Carcinogenesis), que promovem a proliferação.
• Mutações APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis: o evento inicial para a formação do adenoma, mas são necessários vários hits genéticos para a progressão do CCR

Fisiopatologia

APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis

Adenomatous poliposis coli é uma mutação genética inicial.

• A maioria dos adenomas e CCR iniciam-se com a inativação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis (por mutação germinativa ou somática).
• Após o evento inicial, os CCR levam cerca de 10 a 15 anos para se desenvolver (menor tempo em determinadas condições).
• A proteína APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis, codificada pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis, promove a degradação da β-catenina.
• Sem proteína APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis:
  • A β-catenina (da via WnT) ativa a transcrição dependente de Tcf de genes-alvo específicos.
  • Esses genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure incluem o MYC e ciclina D1 ( oncogenes Oncogenes Genes whose gain-of-function alterations lead to neoplastic cell transformation. They include, for example, genes for activators or stimulators of cell proliferation such as growth factors, growth factor receptors, protein kinases, signal transducers, nuclear phosphoproteins, and transcription factors. A prefix of ‘v-‘ before oncogene symbols indicates oncogenes captured and transmitted by retroviruses; the prefix ‘c-‘ before the gene symbol of an oncogene indicates it is the cellular homolog (proto-oncogenes) of a v-oncogene. Carcinogenesis), que promovem a proliferação.

Mecanismos moleculares da tumorigénese

São necessários múltiplos hits genéticos para a progressão do CCR.

Acumulação de mutações e eventos moleculares:

A acumulação de mutações e eventos moleculares (por exemplo, alteração genética, metilação do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure, sobreexpressão) contribui para a carcinogénese.

• Instabilidade cromossómica ( CIN CIN An increased tendency to acquire chromosome aberrations when various processes involved in chromosome replication, repair, or segregation are dysfunctional. Colorectal Cancer, pela sigla em inglês):
  • Aberrações cromossómicas estruturais (deleções ou perda de heterozigotia)
  • Resulta na promoção de oncogenes Oncogenes Genes whose gain-of-function alterations lead to neoplastic cell transformation. They include, for example, genes for activators or stimulators of cell proliferation such as growth factors, growth factor receptors, protein kinases, signal transducers, nuclear phosphoproteins, and transcription factors. A prefix of ‘v-‘ before oncogene symbols indicates oncogenes captured and transmitted by retroviruses; the prefix ‘c-‘ before the gene symbol of an oncogene indicates it is the cellular homolog (proto-oncogenes) of a v-oncogene. Carcinogenesis ou na redução de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores tumorais (TSG, pela sigla em inglês)
  • Visto em alterações genéticas do APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis
  • Outros genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure: DCC, TP53/p53 e SMAD4 ( genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores tumorais) ou KRAS (um proto-oncogene)
  • 85% dos CCR desenvolvem-se devido a este mecanismo.
• Instabilidade de microssatélites ( MSI MSI The occurrence of highly polymorphic mono- and dinucleotide microsatellite repeats in somatic cells. It is a form of genome instability associated with defects in DNA mismatch repair. Colorectal Cancer, pela sigla em inglês):
  • Também denominado fenótipo mutador/via de “mismatch repair”
  • Microssatélites: sequências repetidas, curtas e anormais de bases de nucleótidos causadas por deficiência no “mismatch repair”
  • Causa: mutação germinativa dos genes MLH1, MSH2 ou PMS2 levando a enzimas de “mismatch repair” ( MMR MMR A DNA repair pathway involved in correction of errors introduced during DNA replication when an incorrect base, which cannot form hydrogen bonds with the corresponding base in the parent strand, is incorporated into the daughter strand. Excinucleases recognize the base pair mismatch and cause a segment of polynucleotide chain to be excised from the daughter strand, thereby removing the mismatched base. Lynch syndrome) do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure disfuncionais
  • Acumulação de microssatélites: encontrada em tumores MSI-high (MSI-H)
  • Marca biológica da síndrome de Lynch
  • Observada em até 15% dos CCR esporádicos
• Via do fenótipo metilador da ilha CpG (CIMP+):
  • A hipo ou hipermetilação do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure pode alterar a expressão dos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure.
  • A alta metilação das ilhas CpG (citosina seguida por uma base guanina, ligada por ligação fosfodiéster) ocorre no TSG.
  • A metilação inativa o TSG, levando à progressão do tumor Tumor Inflammation.
  • Encontrado em tumores CIMP+

Sobre-expressão da ciclooxigenase (COX)-2:

• COX-2: sobre-expressa em 43% dos adenomas e 86% dos carcinomas
• A inibição da COX-2 reduz o número de pólipos intestinais.

Mecanismos morfológicos da tumorigénese

Sequência adenoma-carcinoma:

• Sequência seguida pela maioria dos CCR
• Progressão: adenoma precoce (tubular ou tubuloviloso) → adenoma avançado (viloso) → adenocarcinoma
• Pólipos adenomatosos:
  • Desenvolvem-se com uma disrupção da renovação epitelial
  • A substituição do revestimento celular da superfície torna-se displásica à medida que os adenomas aumentam de tamanho.
• Mutação APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis comum
• Via(s) molecular(es) associada(s): CIN CIN An increased tendency to acquire chromosome aberrations when various processes involved in chromosome replication, repair, or segregation are dysfunctional. Colorectal Cancer

Via do pólipo serreado:

• Os pólipos serreados também têm potencial maligno
• Observada em 10–20% dos casos
• Progressão: pólipo/adenoma serreado séssil → adenocarcinoma
• Ativação do oncogene BRAF com mutações KRAS observadas
• Vias moleculares associadas:
  • CIMP (principal mecanismo que conduz a via serreada em direção ao CCR)
  • MSI MSI The occurrence of highly polymorphic mono- and dinucleotide microsatellite repeats in somatic cells. It is a form of genome instability associated with defects in DNA mismatch repair. Colorectal Cancer

Apresentação Clínica

Achados clínicos gerais

• Frequentemente assintomático, com o CCR detetado na colonoscopia de rastreio
• Sintomático:
  • Sintomas sistémicos: astenia, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, perda de peso
  • A anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types por défice de ferro num doente idoso assume-se como carcinoma do cólon até prova em contrário.
  • Outros sintomas dependem da localização

Carcinomas do lado direito

• Os sintomas obstrutivos não são comuns:
  • As fezes na área (válvula ileocecal até ao cólon ascendente) ainda são líquidas.
  • O lúmen é maior (do que o lado esquerdo).
• As lesões podem crescer, ulcerar e levar à perda de sangue oculto:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types por défice de ferro: astenia, angina, palpitações
  • Melenas

Carcinomas do lado esquerdo

• Do cólon transverso ao descendente, local de formação das fezes.
• Assim, lesões cancerígenas podem impedir a passagem das fezes, causando:
  • Cólicas abdominais
  • Alteração dos hábitos intestinais (obstipação alternando com fezes moles Moles Primary Skin Lesions)
  • Fezes com raios de sangue ou hematoquézias
  • Diminuição do calibre das fezes devido à obstrução

Carcinomas retais

• Massa ulcerada palpável ao toque retal
• Tenesmo
• Hemorragia retal
• Obstrução

Metastização

• Os CCR metastatizam por extensão direta ou por via hematogénea e linfática.
• Locais de metástase:
  • Fígado (1.º local para tumores intestinais): distensão abdominal, icterícia, ascite, hepatomegalia
  • Pulmões (1.º local para tumores rectais distais): tosse, dispneia (pode ser por derrame pleural), hemoptises

Diagnóstico

Colonoscopia

• Exame diagnóstico de escolha
• A visualização da(s) lesão(ões) e realização de biópsia do tecido (ou remoção da lesão) podem ser realizadas.
• Colonoscopia de rastreio:
  • Doentes assintomáticos
  • Para a população com risco médio: realizar aos 45 anos e mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velhos
  • O rastreio numa idade mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovem depende das condições e dos riscos.
• Colonoscopia diagnóstica:
  • Realizada em doentes sintomáticos
  • Indicada para aqueles com estudos de imagem anormais
• Achados:
  • Pólipos
  • Carcinoma:
    • Massas exofíticas volumosas
    • Lesões anulares constritivas

Colonografia por TC

• Colonoscopia virtual
• Requer preparação mecânica
• Pode ser utilizada nos casos de colonoscopia incompleta (por exemplo, obstrução, cólon tortuoso) ou como teste diagnóstico inicial
• A colonoscopia continua a ser o exame de eleição.
• Limitações:
  • Os doentes devem ser capazes de passar gases.
  • Não é possível realizar biópsia ou remoção da lesão

PILLCam 2

• Endoscopia por cápsula do cólon: o doente engole um endoscópio do tamanho de uma cápsula.
• Pode ser considerado em doentes com colonoscopia incompleta
• Os doentes não podem ter obstrução.

Outros estudos imagiológicos

• O enema baritado com contraste aéreo pode mostrar “apple core lesion”.
• TC:
  • Para estadiamento pré-operatório
  • Deteta complicações associadas (por exemplo, obstrução, perfuração, fístula)
  • Deteta presença de metástases
• RMN pélvica ou ecografia endoscópica transrretal:
  • Para o carcinoma retal
  • Para avaliação da profundidade do carcinoma através da parede retal e gânglios linfáticos perirretais

Avaliação analítica

• Antigénio carcinoembrionário ( CEA CEA A glycoprotein that is secreted into the luminal surface of the epithelia in the gastrointestinal tract. It is found in the feces and pancreaticobiliary secretions and is used to monitor the response to colon cancer treatment. Serum Tumor Markers):
  • Marcador tumoral para o CCR; obter quando há CCR comprovado
  • Não utilizado para rastreio ou diagnóstico
  • Valor prognóstico: CEA CEA A glycoprotein that is secreted into the luminal surface of the epithelia in the gastrointestinal tract. It is found in the feces and pancreaticobiliary secretions and is used to monitor the response to colon cancer treatment. Serum Tumor Markers pré-operatório > 5 ng/mL está associado a um pior prognóstico.
  • A não normalização dos valores após a cirurgia é indicativa de doença persistente
• Hemograma completo com plaquetas: pode revelar anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
• Painel metabólico:
  • Pode evidenciar anomalias metabólicas adicionais
  • Fosfatase alcalina elevada: alteração hepática mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum associada a metástases hepáticas

Estadiamento

Após se estabelecer o diagnóstico de CCR, é necessário o estadiamento da doença para o tratamento adequado.

Sistema de estadiamento TNM ( tumor Tumor Inflammation, nódulos, metástases):

• Determina a extensão da doença
• Com base em:
  • Exame pré-operatório (por exemplo, ascite, gânglios linfáticos)
  • Resultados imagiológicos:
    • TC (tórax/abdómen/pelve)
    • RMN (identifica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome lesões hepáticas metastáticas)
    • Ecografia endoscópica transrretal (para carcinoma do reto)
  • Endoscopia (com biópsia) e biópsia de gânglios linfáticos

Prevenção

• Adultos (50-59 anos):
  • United States Preventive Services Taskforce: aspirina em baixa dose diária para prevenção primária do CCR
  • Os indivíduos devem ter:
    • Ausência de risco hemorrágico
    • Esperança de vida de, pelo menos, 10 anos
    • ≥ 10% de risco de DCV (doença cardiovascular) aos 10 anos
• Indivíduos com risco intermédio:
  • O rastreio é iniciado aos 45 anos
  • Opções de rastreio:
    • Pesquisa de sangue oculto nas fezes
    • Teste imunoquímico fecal (FIT, pela sigla em inglês) anual
    • Teste sDNA-FIT a cada 3 anos
    • Sigmoidoscopia flexível a cada 5 anos (limitada à parte distal do cólon)
    • Colonoscopia a cada 10 anos
    • Colonografia por TC a cada 5 anos
  • Uma pesquisa de sangue oculto nas fezes, colonografia por TC ou sigmoidoscopia positiva justifica a realização de uma colonoscopia.
  • O rastreio não é geralmente recomendado após os 75 anos
• Indivíduos com história familiar de CCR/adenoma avançado/lesão serreada avançada:
  • Colonoscopia aos 40 anos ou 10 anos antes da idade do diagnóstico do familiar de 1º grau (o que ocorrer primeiro)
  • Repetir a cada 5 anos

Tratamento

Princípios gerais

• Resseção do carcinoma primário:
  • Tratamento de escolha para quase todos os doentes com lesões ressecáveis
  • Pode ser por cirurgia laparoscópica ou aberta
• A disseção regional de gânglios linfáticos (pelo menos 12) é realizada por resseção (ajuda na determinação de terapêutica adjuvante adicional).
• Quimioterapia:
  • Quimioterapia adjuvante: administrada dependendo do estadio do carcinoma do cólon
  • Quimioterapia e/ou radioterapia neoadjuvante: administrada para doentes com carcinoma retal ( T3 T3 A T3 thyroid hormone normally synthesized and secreted by the thyroid gland in much smaller quantities than thyroxine (T4). Most T3 is derived from peripheral monodeiodination of T4 at the 5′ position of the outer ring of the iodothyronine nucleus. The hormone finally delivered and used by the tissues is mainly t3. Thyroid Hormones ou superior, com nódulos linfáticos positivos)
  • Regimes de quimioterapia:
    • Regime FOLFOX ( 5-fluorouracil 5-Fluorouracil A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy/ 5-FU 5-FU A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy + ácido folínico/leucovorina + oxaliplatina)
    • FOLFIRI ( 5-fluorouracil 5-Fluorouracil A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy + ácido folínico + irinotecano)
    • CAPOX/XELOX: capecitabina oral (Xeloda) usada com oxaliplatina

O estadio do CCR e a biologia molecular (no caso da terapêutica dirigida) ditam os papéis dos tratamentos cirúrgicos e farmacológicos.

Carcinoma num pólipo

• Remoção endoscópica ou polipectomia
• Quando há suspeita de carcinoma invasivo, deve ser feita uma tatuagem (para localização caso uma lesão invasiva seja encontrada ou se houver necessidade de terapia/cirurgia adicional).
• Fatores que indicam alto risco de carcinoma residual ou de metástases ganglionares (considerar cirurgia radical):
  • Histologia pouco diferenciada
  • Carcinoma na margem do pedículo
  • Invasão linfovascular
  • Lesão T2
  • Carcinoma invasivo em pólipo séssil

Carcinoma do cólon estadio I-III

• É realizada uma resseção ampla da lesão com linfadenectomia regional.
• Opções cirúrgicas:
  • Hemicolectomia direita: lesão(ões) no cego e cólon direito (pode ser alargada para incluir o cólon transverso)
  • Hemicolectomia esquerda: lesão(ões) na flexura esplénica e no cólon esquerdo (pode ser alargada para incluir o cólon transverso)
  • Colectomia sigmóide: cólon sigmóide
  • Colectomia abdominal total:
    • Carcinoma do cólon síncrono
    • PAF
    • HNPCC HNPCC Lynch syndrome, also called hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), is the most common inherited colon cancer syndrome, and carries a significantly increased risk for endometrial cancer and other malignancies. Lynch syndrome has an autosomal dominant inheritance pattern involving pathogenic variants in one of the mismatch repair (MMR) genes or epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Lynch syndrome
• A resseção multivisceral com margens negativas da estrutura envolvida é recomendada em doentes que apresentem invasão de órgãos contíguos ou aderências com estruturas adjacentes.
• Opções de quimioterapia:
  • Estadio I: sem terapêutica adjuvante
  • Estadio II: controverso; aqueles com alto risco de recorrência podem beneficiar da terapêutica adjuvante
  • Estadio III (doença com nódulos positivos):
    • Benefício significativo da terapêutica adjuvante
    • Tumores MSI-H: não beneficiam da quimioterapia baseada em 5-FU 5-FU A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy

Doença metastática ou estadio IV

• A maioria não tem doença ressecável (curável).
• Quimioterapia: tratamento padrão e pode atrasar a progressão do tumor Tumor Inflammation
• Lesões isoladas do fígado/pulmão: lesões metastáticas confinadas ao fígado ou pulmão podem ser ressecadas.
• A adição de agentes biológicos/terapêutica direcionada melhora a sobrevida em certos doentes.
• Doença metastática irressecável:
  • Abordar as complicações associadas (obstrução, perfuração).
  • Técnicas ablativas locais (criocirurgia, coagulação por radiofrequência, embolização, quimioterapia intra-arterial hepática) ou radiação

Carcinoma do reto

• Quimioterapia e/ou radioterapia pré-operatória (neoadjuvante):
  • Em tumores T3 T3 A T3 thyroid hormone normally synthesized and secreted by the thyroid gland in much smaller quantities than thyroxine (T4). Most T3 is derived from peripheral monodeiodination of T4 at the 5′ position of the outer ring of the iodothyronine nucleus. The hormone finally delivered and used by the tissues is mainly t3. Thyroid Hormones ou maiores
  • Recomendada em todos os tumores com nódulos positivos
• A abordagem operatória pós-quimioterapia depende de:
  • Nível do tumor Tumor Inflammation acima da margem anal
  • Tamanho e profundidade de penetração
  • Estado clínico geral do doente
• Para tumores retais T1 minimamente invasivos, pequenos (menos de 3 cm), bem diferenciados: excisão transanal
• A maioria dos estadios II-III:
  • Resseção anterior do reto baixa (LAR, pela sigla em inglês):
    • Cirurgia de preservação do esfíncter
    • Tumores moderadamente ou bem diferenciados dentro de 2 cm do esfíncter anal
    • Tumores pouco diferenciados dentro de 5 cm do esfíncter anal
  • Resseção abdominoperineal (APR, pela sigla em inglês):
    • Excisão retal total com colostomia permanente
    • Tumores moderadamente ou bem diferenciados a < 2 cm do esfíncter anal
    • Tumores pouco diferenciados < 5 cm do esfíncter anal
• Carcinoma retal irressecável: tratamento paliativo com colostomia derivativa

Papel da terapêutica alvo

• Perfil genético do tecido tumoral: realizado para encontrar anomalias moleculares específicas e determinar as opções de tratamento
• Utilizada com quimioterapia ou em monoterapia quando o carcinoma progride com uso de quimioterapia
  • Anti-VEGF (fator de crescimento epidérmico vascular):
    • Bevacizumab Bevacizumab An anti-vegf humanized murine monoclonal antibody. It inhibits vegf receptors and helps to prevent pathologic angiogenesis. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy (adicionado à quimioterapia de 1.ª linha)
    • Ramucirumab (tratamento de 2.ª linha)
    • VEGF “trap” ou aflibercept (tratamento de 2.ª linha)
  • Anti-EGFR (recetor do fator de crescimento epidérmico) (adicionado à quimioterapia em tumores em estadio IV com mutações específicas): cetuximab Cetuximab A chimeric monoclonal antibody that functions as an antineoplastic agent through its binding to the epidermal growth factor receptor, where it prevents the binding and signaling action of cell growth and survival factors. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, panitumumab Panitumumab Recombinant human monoclonal antibody that binds to and inhibits the function of the epidermal growth factor receptor. It is used in the treatment of egfr-expressing metastatic colorectal cancer that expresses wild-type RAS gene. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy
  • Inibidor do BRAF (para CCR metastático que progrediu com quimioterapia prévia): encorafenib
  • Inibidores do checkpoint imunológico (para MSI-H ou “mismatch repair” deficiente (dMMR) CCR): pembrolizumab Pembrolizumab Squamous Cell Carcinoma (SCC), nivolumab Nivolumab A genetically engineered, fully humanized immunoglobulin g4 monoclonal antibody that binds to the pd-1 receptor, activating an immune response to tumor cells. It is used as monotherapy or in combination with ipilimumab for the treatment of advanced malignant melanoma. It is also used in the treatment of advanced or recurring non-small cell lung cancer; renal cell carcinoma; and Hodgkin’s lymphoma. Melanoma
  • Inibidor da quinase multialvo (para CCR metastático e refratário após progressão sob regimes padrão): regorafenib
  • Trifluridina/tipiracil (CCR refratário após progressão sob regimes padrão)

Follow-up:

Antigénio carcinoembrionário ( CEA CEA A glycoprotein that is secreted into the luminal surface of the epithelia in the gastrointestinal tract. It is found in the feces and pancreaticobiliary secretions and is used to monitor the response to colon cancer treatment. Serum Tumor Markers):

• Monitorizar durante 5 anos após a conclusão do tratamento (a cada 6 meses).
• Valores seriados após cirurgia/tratamento:
  • A elevação do CEA CEA A glycoprotein that is secreted into the luminal surface of the epithelia in the gastrointestinal tract. It is found in the feces and pancreaticobiliary secretions and is used to monitor the response to colon cancer treatment. Serum Tumor Markers deve ser avaliada novamente.
  • Quando confirmado, a avaliação pode incluir TC, PET PET An imaging technique that combines a positron-emission tomography (PET) scanner and a ct X ray scanner. This establishes a precise anatomic localization in the same session. Nuclear Imaging e/ou colonoscopia para procurar uma eventual recorrência da doença.

Colonoscopia:

• Dentro de alguns meses após a resseção cirúrgica, e depois 1 ano após a cirurgia
• A cada 3-5 anos a partir desse ano

Imagiologia:

• TC anual (tórax e abdómen) durante pelo menos 3 anos
• TC (pelve) para carcinoma retal se não tiver sido administrada radiação pélvica

Síndromes Familiares de Carcinoma do Cólon

Polipose adenomatosa familiar

• Doença autossómica dominante
• Ocorre devido a uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis
• Desenvolvem-se centenas de adenomas colorretais (observados na colonoscopia) aos 15 anos.
• Risco de CCR: 100%, frequentemente detetado aos 40 anos
• Rastreio: colonoscopia a partir dos 10 – 15 anos
• Tratamento: colectomia profilática (proctocolectomia ou colectomia total), geralmente aos 20 anos
• Indicações para colectomia na PAF:
  • Eletiva
  • CCR suspeito
  • Presença de displasia ou neoplasia do cólon
  • Aumento significativo no número de pólipos durante o rastreio

Carcinoma colorretal hereditário sem polipose/síndrome de Lynch

• Doença autossómica dominante
• Ocorre devido à mutação de 1 dos genes de “mismatch repair” de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure (MSH2, MSH6, MLH1) resultando em MSI MSI The occurrence of highly polymorphic mono- and dinucleotide microsatellite repeats in somatic cells. It is a form of genome instability associated with defects in DNA mismatch repair. Colorectal Cancer, ou o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics EPCAM EPCAM A cell adhesion molecule that is expressed on the membranes of nearly all epithelial cells, especially at the junctions between intestinal epithelial cells and intraepithelial lymphocytes. It also is expressed on the surface of adenocarcinoma and epithelial tumor cells. It may function in the mucosa through homophilic interactions to provide a barrier against infection. It also regulates the proliferation and differentiation of embryonic stem cells. Lynch syndrome.
• Risco de CCR: 75%
• Indivíduos em risco que atendem aos critérios de Amesterdão II (“regra 3-2-1”) :
  • 3 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome familiares com CCR, 1 dos quais deve ser familiar em primeiro grau dos outros 2
  • Envolvimento de 2 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome gerações
  • Pelo menos 1 carcinoma deve ter sido diagnosticado < 50 anos.
  • Exclusão de PAF
  • Tumores confirmados por exame patológico
• Teste confirmatório: sequenciamento de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
• Rastreio do CCR: colonoscopia anual aos 20-25 anos de idade
• Tratamento:
  • Rastreio — preferência
  • Aspirina (pode reduzir o risco de CCR)
  • Cirurgia se o rastreio não for viável/mutações confirmadas/quando adenoma avançado/CCR encontrado

Síndrome de Peutz-Jeghers

• Doença autossómica dominante
• Mutação STK11
• Desenvolvimento de hamartomas do intestino delgado e grosso
• Associado a hiperpigmentação da boca, mãos e pés
• Risco de desenvolver CCR: 40%
• Malignidades:
  • Doenças malignas gastrointestinais (GI) (estômago, intestino delgado e cólon) desenvolvem-se em 40–60% dos casos.
  • Carcinoma da mama em 30–50% dos casos
  • Órgãos não intestinais (gónadas, pâncreas)

Diagnóstico Diferencial

• DII: também apresenta alterações nos hábitos intestinais, dor abdominal e perda de peso, mas os achados da colonoscopia e as manifestações extraintestinais da DII ajudam a diferenciar esta doença do CCR. A calprotectina fecal é um exame altamente sensível para a inflamação intestinal que pode ser utilizado para distinguir a DII do CCR.
• Hemorroidas: também apresentam hematoquézias e alterações nos hábitos intestinais. As hemorroidas podem causar dor retal e podem ser identificadas no exame físico ou anuscópico. Hematoquézias num doente com > 50 anos com hemorroidas necessita também de ser investigado para CCR.
• Doença diverticular: a diverticulose é a presença de saliências em forma de saco no cólon. As complicações incluem hemorragia diverticular e diverticulite, que também se manifestam com hematoquézias e alterações nos hábitos intestinais. Os achados na colonoscopia diferenciam a doença diverticular do CCR.
• Neoplasias do intestino delgado: também apresentam hematoquézias/melenas e sintomas obstrutivos. Para diferenciar estas neoplasias do CCR, pode ser necessária a realização de uma endoscopia digestiva alta e baixa.
• Tumores neuroendócrinos: acometem o cólon direito na maioria dos casos. Estas lesões apresentam sintomas característicos do síndrome carcinóide (diarreia, rubor Rubor Inflammation e sibilos).