Cancro Vulvar

Descrição Geral

Definição

O cancro vulvar é uma malignidade da vulva, que inclui estruturas da genitália feminina externa:

• Lábios maiores e menores
• Clitóris
• Monte da pubis
• Glândulas vestibulares maiores (glândulas de Bartholin)

Epidemiologia

O cancro da vulva é um cancro raro que constitui apenas 0,3% dos novos diagnósticos de cancro.

• Risco ao longo da vida: 0,3%
• O carcinoma espinocelular (CEC) é o subtipo histológico mais comum: aproximadamente 75%–85%
• Incidência: aproximadamente 5.000 a 10.000 casos por ano nos Estados Unidos
• Mortalidade: aproximadamente 1.000-2.000 mortes por ano nos Estados Unidos
• Idade:
  • Tipicamente diagnosticado entre 55-85 anos
  • Faixa etária mais comum afetada: 65-75 anos
• Etnia: mais comum em mulheres caucasianas

Fatores de risco

• Infeção por HPV com subtipos de alto risco:
  • Fator de risco mais importante para CEC
  • Subtipos de HPV de alto risco: 16, 18, 31, 33 e 45
  • Aproximadamente 70%–75% dos CEC associados ao HPV são HPV-16.
• Aumento da idade
• Tabagismo
• Líquen escleroso (fator de risco chave para CEC não associado ao HPV)
• Hiperplasia de células escamosas
• Radiação pélvica prévia
• Imunodeficiência

Classificação

Classificação por subtipo histológico

Os subtipos histológicos do cancro vulvar incluem:

• Carcinoma de células escamosas ( 75%–85% ):
  • Associado ao HPV (tipo verrucoso)
  • Não associado ao HPV (tipo queratinizado)
• Melanoma (aproximadamente 5%–10% )
• Carcinoma basocelular (aproximadamente 2%–8% )
• Sarcomas (aproximadamente 2%): malignidades de tecidos moles
  • Leiomiossarcomas: neoplasias do tecido muscular liso
  • Rabdomiossarcomas: malignidades do tecido muscular esquelético
  • Lipossarcomas: neoplasias do tecido adiposo
  • Angiossarcoma: malignidades dos vasos sanguíneos e linfáticos
  • Neurofibrossarcomas: malignidades do tecido neural
• Adenocarcinoma ou carcinoma das glândulas de Bartholin (aproximadamente 1%)
• Doença de Paget da vulva (um adenocarcinoma originário de células glandulares, < 1%)

Estadiamento

O cancro vulvar é estadiado com base no tamanho e localização do tumor, envolvimento dos gânglios linfáticos regionais e presença de metástases.

• Estádio I:
  • Tumor confinado à vulva
  • Sem envolvimento de gânglios linfáticos
• Estádio II:
  • Tumor com extensão para estruturas perineais adjacentes, como:
    • Uretra inferior
    • Parte inferior da vagina
    • Ânus
  • Sem envolvimento de gânglios linfáticos
• Estádio III:
  • Tumor com extensão para estruturas perineais adjacentes
  • Metástase para gânglios linfáticos locais (gânglios linfáticos inguinais superficiais ou profundos)
• Estádio IV, que pode ser definido pela presença de qualquer um dos seguintes:
  • O tumor invade outras regiões, que podem incluir:
    • Uretra superior
    • Parte superior da vagina
    • Bexiga
    • Reto
    • Osso pélvico
  • Qualquer metástase à distância
  • Metástase para além dos gânglios linfáticos locais (por exemplo, gânglios linfáticos pélvicos)

Fisiopatologia

O cancro vulvar desenvolve-se quando há proliferação celular descontrolada no tecido vulvar. Este cancro pode progredir a partir de uma lesão pré-maligna causada por uma infeção pelo HPV ou pode-se desenvolver a partir de outras mutações não relacionadas com HPV.

Lesões intraepiteliais escamosas vulvares (SILs, pela sigla em inglês)

Os SILs vulvares são anormalidades do epitélio escamoso. Previamente referidas como neoplasia intraepitelial vulvar (VIN, pela sigla em inglês), o termo preferido agora é SIL, que pode ser classificado como:

• SIL de baixo grau (LSIL, pela sigla em inglês):
  • Anteriormente referido como VIN1
  • Não é considerada uma lesão pré-maligna (sem risco significativo de progressão para cancro vulvar)
  • Geralmente associado a tipos de HPV de baixo risco (6, 11) que causam verrugas genitais
  • As lesões são tipicamente condilomas planos.
• SIL de alto grau (HSIL, pela sigla em inglês):
  • Anteriormente referido como VIN2 e VIN3
  • Lesões pré-malignas
  • Risco significativo de progressão para CEC se não tratada
  • Geralmente associado a tipos de HPV de alto risco (16 (especialmente), 18, 31, 33 e 45)
  • Alta associação com neoplasia intraepitelial cervical concomitante (CIN, pela sigla em inglês)
• VIN diferenciado (dVIN, pela sigla em inglês):
  • Anteriormente referido como tipo VIN simplex
  • Lesões pré-malignas
  • Não está associado a infeções por HPV
  • Refere-se a alterações vulvares associadas a dermatoses vulvares (principalmente líquen escleroso)

Carcinoma vulvar de células escamosas associado ao HPV

O cancro vulvar de CEC associado ao HPV é mais frequentemente devido ao HPV-16. O HPV tem a capacidade de afetar a expressão da proteína da célula hospedeira:

• O HPV tem 2 oncoproteínas principais:
  • E6: inativa a proteína supressora tumoral p53
  • E7: inativa a proteína supressora tumoral Rb
• Após a perda de proteínas supressoras tumorais → proliferação desregulada → HSIL
• Invasão através da membrana basal → CEC

Carcinoma vulvar de células escamosas não associado ao HPV

O cancro vulvar de CEC não associado ao HPV ocorre mais frequentemente na presença de líquen escleroso.

• A inflamação ou autoimunidade leva à perda da quinase 2A dependente de ciclina (p16) → proliferação desregulada → dVIN
• p53 permanece intacto
• Invasão através da membrana basal → CEC

Padrões de extensão

• Crescimento do tumor primário
• Extensão para órgãos adjacentes
• Embolização em gânglios linfáticos regionais:
  • Gânglio linfático inguinal superficial → gânglio linfático inguinal profundo → gânglio linfático ilíaco
  • A disseminação além dos gânglios linfáticos inguinais profundos é considerada “disseminação à distância” → estádio IV
• Disseminação via hematogénica e linfática

Apresentação Clínica

O cancro vulvar é frequentemente assintomático nos seus estadios iniciais. Os primeiros sintomas tendem a ser leves e são facilmente desvalorizados pela mulher e/ou o seu médico.

Carcinoma de células escamosas vulvar

• Lesão unifocal (mais frequentemente nos grandes lábios)
• As lesões podem ter uma variedade de aparências, incluindo:
  • Massas carnudas, nodulares ou verrucosas
  • Ulceradas
  • Manchas ou placas escamosas
• Prurido
• Sensação de queimadura
• Sangramento vulvar
• Linfadenopatia na virilha (pode estar presente mesmo com pequenas lesões vulvares)
• Sintomas sugestivos de doença avançada:
  • Dor vulvar
  • Disúria
  • Disquezia
  • Hemorragia retal

Achados sugestivos de cancro da vulva de carcinoma de células não escamosas

• Carcinoma basocelular:
  • “Úlcera de roedor”: bordas enroladas com ulceração central
  • A lesão pode ser pigmentada, perolada e/ou cinza.
• Melanoma:
  • Geralmente uma lesão pigmentada
  • Características semelhantes ao melanoma não vulvar (ABCDEs):
    • Assimétrico
    • Bordos irregulares
    • Cor preta
    • Diâmetro > 6 milímetros
    • Evolução/elevação
• Doença de Paget:
  • Aparência eczematoide:
    • Bem demarcado
    • Bordos elevados
    • Fundo vermelho
  • Geralmente multifocal
• Carcinomas da glândula de Bartholin:
  • Massa na região das glândulas de Bartholin (4:00h e 8:00h ao visualizar a vulva como um relógio)
  • A massa pode ser irregular com componentes sólidos.

Diagnóstico

O cancro vulvar é um diagnóstico histológico. Uma vez estabelecido o diagnóstico, o estadiamento requer uma combinação de avaliações clínicas e cirúrgicas.

Exame Objetivo

• Exame pélvico:
  • Identificar quaisquer massas ou lesões anormais que devam ser biopsiadas.
  • Medir o tamanho de qualquer lesão.
  • Palpar gânglios linfáticos para linfadenopatia.
  • Papanicolau: deve estar atualizado de acordo com as orientações de rastreio devido à alta taxa de patologia cervical concomitante
• Colposcopia:
  • Realizada na vulva, vagina e colo do útero
  • Embeber a vulva e a pele perianal, vagina e colo do útero em ácido acético e examinar sob ampliação com um colposcópio.
  • Permite a identificação de:
    • Alterações acetobrancas (anormalidades)
    • Padrões vasculares anormais
• Cistoscopia: se houver preocupação com envolvimento da bexiga
• Proctoscopia: se houver preocupação com envolvimento retal

Biópsia

• Deve ser feita em qualquer lesão suspeita porque o cancro vulvar pode ter uma ampla variedade de aparências
• Indicações:
  • Massas
  • Ulceração persistente ou área pruriginosa
  • Mudança na cor da pele ou elevação
• Normalmente obtida através de uma biópsia por punção em consulta
• Usada para:
  • Confirmar o diagnóstico de cancro (excluir patologia benigna, como líquen simples crónico)
  • Determinar o tipo histológico de cancro
  • Avaliar a profundidade da invasão

Imagiologia

A imagem das cavidades abdominopélvica e/ou torácica é frequentemente indicada para complementar o exame objetivo e auxiliar no estadiamento e planeamento cirúrgico.

• Permite avaliar:
  • Tamanho do tumor
  • Extensão da progressão local
  • Gânglios linfáticos aumentados
  • Metástases hepáticas ou pulmonares
• Indicações:
  • Sintomas sugestivos de metástases (por exemplo, disfunção intestinal ou da bexiga)
  • Tumores ≥ 4 cm
  • Gânglios linfáticos clinicamente palpáveis
  • Mulheres que não são candidatas à cirurgia
• Métodos de imagem:
  • Ressonância magnética pélvica
  • PET/CT
  • Radiografia de tórax

Tratamento e Prognóstico

O cancro da vulva é tratado principalmente com cirurgia, embora uma combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia seja frequentemente usada. O plano de tratamento específico depende da doença e das comorbidades da mulher.

Tratamento cirúrgico

• Pode incluir:
  • Excisão da lesão primária:
    • Excisão local alargada (estádio IA e HSIL vulvar)
    • Vulvectomia radical modificada: pode ser parcial (ou seja, hemivulvectomia) ou completa
  • Linfadenectomia (tipicamente abreviada LND, pela sigla em inglês de “lymph node dissection”)
  • Procedimentos de redução da massa
• A cirurgia é feita à medida da doente.

Quimiorradiação e terapia adjuvante

• Os dados sobre as melhores práticas são limitados.
• Radiação e/ou quimioterapia podem ser recomendadas individualmente para mulheres com:
  • Doença avançada
  • Doença que não pode ser tratada cirurgicamente
• Pode ser administrada antes ou após a cirurgia

Prognóstico

• Taxas de sobrevivência aos 5 anos:
  • Estádio 1: aproximadamente 80%
  • Estádio 2: aproximadamente 60%
  • Estádio 3: aproximadamente 40%
  • Estádio 4: aproximadamente 10%–15%
• Fatores prognósticos incluem:
  • Estádio (que inclui tamanho original do tumor, envolvimento ganglionar e profundidade de invasão)
  • Invasão do espaço linfático capilar
  • Idade avançada
  • Associação de HPV (os CEC associados ao HPV têm melhores resultados em relação aos não associados ao HPV)

Diagnóstico Diferencial

• Condiloma acuminado (CA, verrugas genitais): manifestação clínica da infeção genital pelo HPV. Os condilomas acuminados são descritos como lesões elevadas, peroladas, cor de carne, papulares, “tipo couve-flor”, observadas na região anogenital que podem causar coceira, dor ou hemorragia. Estas verrugas são geralmente causadas pelos tipos 6 e 11 de HPV de baixo risco e são transmitidas por contacto sexual. Apesar de classificadas como LSIL na biópsia, os CA não são considerados lesões pré-malignas. As infeções por HPV e CA podem ser prevenidas através da vacinação.
• Líquen escleroso (LE): doença dermatológica crónica que causa afinamento progressivo e fibrose da pele vulvar, perineal e perianal. O líquen escleroso apresenta-se classicamente com prurido e placas brancas; à medida que o LE progride, a cicatrização pode distorcer a anatomia vulvar. O distúrbio em si é benigno, mas o LE está associado a um risco aumentado de CEC vulvar. O diagnóstico pode ser clínico, mas muitas vezes é recomendada uma biópsia para excluir malignidade. O tratamento é com corticoides tópicos de alta potência.
• Líquen simples crónico: distúrbio benigno da pele vulvar caracterizado por hiperqueratose (espessamento da pele) que ocorre secundariamente à irritação vulvar crónica. O líquen simples crónico pode ser causado por qualquer fator que desencadeie coceira ou fricção crónica, como dermatite atópica ou de contacto, eczema vulvar, picadas de insetos ou distúrbios psicológicos, como perturbação obsessiva-compulsiva (POC). A pele pode parecer espessa, escamosa, áspera ou levemente eritematosa, tipicamente com marcas cutâneas acentuadas e escoriações. O tratamento é feito com boa higiene vulvar e corticoides tópicos.
• Líquen plano: doença inflamatória cutânea idiopática mediada por células. O líquen plano é caracterizado por lesões cutâneas pruriginosas, achatadas, papulares e roxas frequentemente encontradas nas superfícies flexoras das extremidades. Outras áreas afetadas incluem genitália, unhas, couro cabeludo e membranas mucosas (mais frequentemente na boca). O diagnóstico geralmente é clínico, mas é confirmado com biópsia. O tratamento é feito principalmente com corticoides tópicos e tratamento de suporte (como emolientes tópicos).
• Nevos displásicos ou benignos: os nevos, também conhecidos como “sinais”, são neoplasias benignas compostas por células névicas derivadas de melanócitos. Os melanócitos são células dendríticas produtoras de melanina encontradas na epiderme, derme, folículos pilosos e outros locais. Um nevo pode ser geralmente diferenciado de um melanoma porque um nevo tende a permanecer uniforme em cor e forma. Embora os nevos displásicos estejam associados a um risco de 3 a 20 vezes de transformação maligna em melanoma, a maioria dos nevos tem baixo potencial maligno.
• Vestibulite vulvar: síndrome de dor crónica do vestíbulo da vulva. A apresentação é com sintomas de dor em queimadura na vulva sem causa orgânica subjacente. A fisiopatologia é desconhecida. Os indivíduos são diagnosticados através do teste do cotonete, no qual a dor é relatada quando a pressão é aplicada na vulva com o cotonete. Estas mulheres podem ser tratadas através da educação para esta condição, exercícios do pavimento pélvico e psicoterapia.