Cancro do Pulmão

Descrição Geral

Epidemiologia

• O cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada com o cancro nos Estados Unidos:
  • 90% dos casos são fatais.
  • A sobrevivência a 5 anos é de aproximadamente 18% dos casos (mesmo com avanços no tratamento)
  • Mortalidade anual:
    • 160.000 nos Estados Unidos
    • 1,6 milhões em todo o mundo
• 230.000 novos casos são relatados anualmente nos Estados Unidos (representam 13% de todos os casos de cancro).
• A incidência aumenta com a idade:
  • Raro em pacientes com menos de 50 anos
  • Pico de incidência aos 75-79 anos.
• 85%–90% dos casos de cancro do pulmão são atribuídos ao tabagismo.

Fatores de risco

• Tabagismo (mais comum):
  • Aumento do risco relacionado com o número de cigarros fumados com base nas unidades maço ano (UMA = número de maços de cigarros fumados por dia multiplicado pelos anos em que a pessoa fumou, supondo que existem 20 cigarros num maço)
  • É mais provável que o cancro do pulmão se desenvolva pelo tabagismo de intensidade mais baixa durante um longo período do que por tabagismo de intensidade mais elevada durante um curto período de tempo.
  • Ainda não é clara a associação com os cigarros eletrónicos.
• Exposições ambientais:
  • Tabagismo passivo
  • Poluição do ar
  • Amianto/Asbesto
  • Radão
  • Crómio
  • Níquel
  • Arsénico
  • Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
• Tratamento com radiação
• Doença pulmonar:
  • Fibrose pulmonar idiopática
  • Deficiência de alfa-1-antitripsina
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
• Infeção por VIH
• Antecedentes familiares
• Consumo de álcool

Fisiopatologia e Classificação

Fisiopatologia

• Não completamente compreendido
• O tabagismo expõe os pacientes a agentes cancerígenos:
  • Os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos produzem mutações na p53 → A supressão de tumores fica comprometida
  • Acredita-se que seja um fator na acumulação de mutações adquiridas de genes promotores (alterações que iniciam o desenvolvimento de malignidade numa célula não cancerígena)
• Não fumadores:
  • Aproximadamente 25% dos cancros pulmonares (mais frequentemente em mulheres)
  • A maior parte são adenocarcinomas; associadas a mutações específicas (prováveis mutações do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGF, pela sigla em inglês)).
• Lesões precursoras:
  • Hiperplasia adenomatosa atípica
  • Adenocarcinoma in situ
  • Displasia escamosa e carcinoma in situ
  • Hiperplasia difusa de células neuroendócrinas idiopáticas pulmonares

Esquema de classificação

• Os principais tipos histológicos de cancro do pulmão:
  • O carcinoma de pulmão de células não pequenas (CPCNP) constitui 85% de todos os cancros pulmonares e são geralmente subcategorizados em:
    • Adenocarcinoma
    • Carcinoma de células escamosas
    • Carcinoma de grandes células
  • O carcinoma do pulmão de pequenas células (CPPC) constitui 15% de todos os cancros pulmonares.
• Classificação da Organização Mundial de Saúde 2015:
  • Reconhece perfis histológicos e moleculares heterogéneos dos cancros pulmonares
  • A classificação utiliza a imunohistoquímica e os achados histológicos para caracterizar os tumores.
  • Orienta a abordagem de tratamento para personalizar as estratégias de tratamento (terapias com alvo molecular)

Classificação de 2015

• Lista os CPCNPs mais comuns, e agrupa CPPC com outros tumores que apresentam diferenciação neuroendócrina
• Tumores epiteliais:
  • Adenocarcinoma
  • Carcinoma de células escamosas
  • Carcinoma de grandes células
  • Carcinoma neuroendócrino:
    • Carcinoma de pequenas células
    • Carcinoma neuroendócrino de grandes células
    • Carcinoide (típico ou atípico)
  • Outros tumores epiteliais raros:
    • Carcinoma adenosquamoso
    • Carcinoma pleomórfico
    • Carcinoma de células fusiformes
    • Carcinoma de células gigantes
    • Carcinosarcoma
    • Blastoma pulmonar
    • Outros e carcinomas não classificados
    • Carcinomas semelhantes à glândula salivar
• Tumores mesenquimais
• Tumores linfo-histiocíticos
• Tumores de origem ectópica
• Tumores metástáticos

Patologia

Adenocarcinoma

• Mais comuns (cerca de 40%–50% dos cancros do pulmão)
• Localização: periférico
• Mutações associadas:
  • Receptor EGF
  • Linfoma anaplásico (ALK, pela sigla em inglês)
  • KRAS
  • BRAF
  • RET
  • ROS1
  • MET
• Patologia:
  • Formação da glândula neoplásica
  • Mucinaintracitoplasmática
  • Marcadores de pneumócitos/imunohistoquímicos:
    • Fator de transcrição da tiroide 1 (TTF-1, pela sigla em inglês)
    • Napsin A

Subtipos:

• Pré-invasivo:
  • Hiperplasia adenomatosa atípica (crescimento ≤ 5 mm)
  • Adenocarcinoma in situ (≤ 3 cm, crescimento lepídico ou não-invasivo ao longo das estruturas alveolares)
• Invasivo (com base no padrão predominante):
  • Minimamente invasivo: crescimento lepidico ≤ 3 cm, invasão ≤ 5 mm
  • Lepídico: Padrão de crescimento com > 5 mm de invasão.
  • Papilar: Células tumorais das papilas (com núcleo central fibrovascular).
  • Micropapilar: Células tumorais das papilas (sem núcleo central fibrovascular).
  • Acinar: As células tumorais formam espaços em forma de glândulas.
  • Sólido: sem características glandulares
  • Mucinoso invasivo: conhecido anteriormente por carcinoma bronquioloalveolar mucinoso
  • Coloide: mucina extracelular abundante
  • Fetal: semelhante ao adenocarcinoma endometrioide
  • Entérico: assemelha-se ao adenocarcinoma colorretal

Carcinoma de células escamosas

• Aproximadamente 20% dos cancros do pulmão
• Localização:
  • Central
  • Surgem principalmente na árvore traqueobrônquica proximal
• Associado a mutações/deleções de cromossomas em:
  • 3p
  • 9p (gene CDKN2A )
  • 17p (gene TP53 )
• Patologia:
  • Pontes/desmosomas intercelulares
  • Queratinização: pérolas ou células escamosas com citoplasma eosinófilo
  • Ninho infiltrativo de células tumorais, com necrose central, levando a cavitação.
  • Marcadores imunohistoquímicos:
    • p40
    • Citoqueratina 5/6
    • p63
• Associado à secreção do peptídeo relacionado com a hormona paratiroide

Subtipos:

• Queratinizante
• Não-queratinizante
• Basaloide

Carcinoma de grandes células

• 2% dos cancros do pulmão
• Localização: periférico
• Patologia:
  • Indiferenciado
  • Células tumorais grandes (núcleos grandes, nucléolos proeminentes, citoplasma moderado); podem estar dispostas em folhas
  • Não expressa nenhum marcador imuno-histoquímico de adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas
• Pode secretar gonadotropina coriónica beta-humana e causar ginecomastia

Carcinoma do pulmão de pequenas células (CPPC)

• Cerca de 15% de todos os cancros do pulmão
• Altamente agressivo: apresentação rápida e > 60% com doença metastática ao diagnóstico
• Quase sempre observado em fumadores
• Localização: central
• Mutações genéticas associadas:
  • TP53
  • MYC
  • RB1
  • BLC2
  • Deleção 3p
• Patologia:
  • Folhas de pequenas células azuis, formação em roseta, necrose
  • Taxa mitótica elevada (> 11 mitoses/2 mm²)
  • Células Kulchitsky neuroendócrinas:
    • Células pequenas com citoplasma escasso
    • Núcleos hipercromáticos com cromatina finamente granular (padrão em “sal e pimenta”)
  • Marcadores neuroendócrinos:
    • CD56 (detetado em 90%–100% dos casos)
    • Cromogranina A
    • Sinaptofisina
    • Enolase neuroespecífica
  • Pode ser positivo para o TTF-1
• Pode produzir hormonas peptídeas:
  • Hormona adrenocorticotrópico (ACTH, pela sigla em inglês)
  • Vasopressina arginina ou hormona antidiurética (ADH, pela sigla em inglês)
  • Peptídeo auricular natriurético (ANP, pela sigla em inglês)
  • Peptídeo de libertação de gastrina

Carcinoma neuroendócrino de grandes células

• Raro, mas agressivo
• Associado ao tabagismo
• Localização: periférico
• Patologia:
  • Disposição celular: em ninhos, formação em roseta, necrose
  • As células são grandes, com abundante citoplasma eosinofílico.
  • Taxa mitótica elevada (> 10 mitoses/2 mm²)
  • Marcadores neuroendócrinos:
    • Cromogranina
    • Sinaptofisina
    • CD56

Carcinoides

• 1%–2% de todos os cancros do pulmão
• Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (com crescimento geralmente lento)
• Pacientes mais jovens, não fumadores
• Localização: central > periférico
• Patologia:
  • Carcinoide típico: atipia nuclear ausente ou ligeira, com < 2 mitoses/2 mm².
  • Carcinoide atípico: atipia nuclear moderada, com 2-10 mitoses/2 mm².

Apresentação Clínica

Sintomas gerais

• Aproximadamente 25% dos pacientes são assintomáticos
• Tosse (mais comum):
  • Tosse de novo, em fumador ou ex-fumador
  • Sintoma frequente em cancros de células escamosas e pequenas devido à localização central
  • Podem apresentar hemoptises
• Dispneia por malignidade:
  • Obstrução das vias aéreas
  • Atelectasias
  • Derrame pleural
  • Pneumotórax
  • Anemia
• Dor torárica:
  • Vaga
  • Localizada
  • Pleurítica
• Fadiga
• Caquexia por cancro:
  • Perda de massa muscular e de gordura, perda de peso, anorexia
  • Estão envolvidos mediadores inflamatórios (levam à degradação do músculo esquelético)

Distribuição regional

• Invasão do nervo laríngeo recorrente: rouquidão
• Invasão do nervo frénico:
  • Paralisia diafragmática (elevação do diafragma)
  • Dispneia
  • Hipóxia
• Síndrome da veia cava superior (VCS):
  • CPPC > CPCNP
  • Compressão ou invasão da VCS, provocando:
    • Cefaleias
    • Sensação de pressão na cabeça
    • Edema facial
    • Edema das extremidades superiores
    • Ortopneia
    • Dilatação das veias do pescoço, face e tronco
    • Pletora facial (ruborização)
• Síndrome de Pancoast:
  • Principalmente devido ao CPCNP
  • Os tumores apicais invadem o plexo braquial, pleura ou costelas, provocando:
    • Dor no ombro e nas extremidades superiores
    • Fraqueza das extremidades superiores
    • Atrofia da mão ipsilateral
    • Síndrome de Horner: ptose, miose, anidrose
• Atingimento pericárdico:
  • Pericardite → dor torácica
  • Derrame pericárdico (pode levar a tamponamento cardíaco) → dispneia
• Compressão esofágica: disfagia

Metástases

• Fígado:
  • Dor abdominal
  • Náuseas
  • Saciedade precoce
• Cérebro:
  • Mudanças comportamentais e confusão
  • Afasia
  • Défices neurológicos focais
  • Náuseas e vómitos
  • Convulsões
• Osso:
  • Dor (costas, peito, extremidades)
  • Fraturas patológicas
• Glândulas suprarrenais:
  • Frequentemente assintomático
  • Insuficiência adrenal (se ambas as glândulas forem afetadas por metástases):
    • Fraqueza muscular
    • Náuseas
    • Anorexia
    • Desequilíbrios eletrolíticos

Síndrome paraneoplásica

• Osteoartrofia pulmonar hipertrófica:
  • Observada em adenocarcinomas e carcinomas de grandes células
  • Baqueteamento digital
  • Proliferação periosteal de ossos tubulares:
    • Artropatia simétrica e dolorosa
    • Envolve tornozelos, joelhos, pulsos e cotovelos.
• Hipercalcemia:
  • Fontes:
    • O carcinoma de células escamosas produz a proteína relacionada com a hormona paratiroide.
    • Metástases ósseas extensas
  • Sinais e sintomas:
    • Anorexia
    • Náuseas
    • Obstipação
    • Letargia
    • Poliúria e polidipsia
    • Confusão
    • Coma
• Síndrome de secreção inapropriada da vasopressina (SIADH)/Síndrome de Schwartz-Bartter:
  • Associado ao CPPC
  • Sinais e sintomas:
    • Anorexia
    • Náuseas, vómitos
    • Confusão, coma
    • Convulsões
    • Hiponatremia
• Síndrome de Lambert-Eaton:
  • Tipicamente observada em CPPC
  • Quando associado a neoplasia maligna, a evolução é mais rápida.
  • Fraqueza muscular proximal progressiva ou miastenia na cintura pélvica
• Síndrome de Cushing:
  • O CPPC pode produzir a hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
  • Também observada nos carcinoides
  • Sinais e sintomas:
    • Fraqueza muscular
    • Perda ponderal
    • Hipertensão arterial
    • Hirsutismo
    • Osteoporose
• Hipercoagulabilidade:
  • Tromboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau)
  • Trombose venosa profunda e tromboembolismo
  • Coagulopatia intravascular disseminada
• Dermatomiosite e polimiosite:
  • Associado ao cancro do pulmão, bem como a neoplasias malignas dos ovários, pâncreas, bexiga e estômago
  • Sinais e sintomas:
    • Fraqueza muscular proximal
    • Pápulas de Gottron
    • Eritema heliotrópico
    • Sinal do xaile

Diagnóstico

Radiografia de tórax

• Não diagnóstica, mas frequentemente realizada em pacientes com sintomas respiratórios
• Achados que devem levantar suspeitas de malignidade:
  • Lesão focal nova ou com crescimento
  • Derrame pleural
  • Nodularidade pleural
  • Gânglios hilares e paratraqueais aumentados
  • Lesão endobronquial
  • Pneumonia pós-básica
  • Atelectasia segmentar ou lobar

Tomografia computorizada

• Usada como uma ferramenta de rastreio (com dose baixa de radiação)
• A TAC de baixa dose produz imagens de alta resolução com menos radiação:
  • Quanto aos achados num paciente com nódulo pulmonar solitário:
    • Tamanho > 15 mm
    • Bordos irregulares ou espiculados
    • Localização no lobo superior
    • Cavitação
    • Componente sólido no interior de uma lesão de vidro despolido
    • Nota-se crescimento da lesão nas imagens de acompanhamento.
  • A presença de múltiplos nódulos devem fazer suspeitar de metástases pulmonares.
• Os achados anormais devem ser acompanhados por uma TC de diagnóstico.
• Realizada em todos os pacientes com suspeita de cancro do pulmão, para avaliar a localização do/a:
  • Tumor
  • Envolvimento dos gânglios linfáticos
  • Metástases
• Ajuda no planeamento de biópsias

Exames de imagem de acompanhamento

Além da TC, são utilizadas as seguintes modalidades na determinação da extensão da doença para estadiamento:

• PET:
  • Pesquisa de metástases distantes
  • Mais precisa na avaliação da doença mediastínica do que a TC
  • Avalia a atividade metabólica do tumor primário
• Ressonância magnética (RM):
  • Imagem preferida na avaliação de metástases cerebrais e da coluna vertebral
  • Usada para avaliar o envolvimento nervoso (p.ex., plexo braquial)

Biópsia

• Para fazer o diagnóstico é necessária a patologia definitiva (a biópsia de tecido é preferível à citologia).
• As amostras de tecido podem ser obtidas por:
  • Broncoscopia com ecografia endobrônquica (a forma mais comum)
  • Mediastinoscopia
  • Biópsia com agulha transtorácica
  • Biópsia endoscópica transesofágica
  • Biópsia pulmonar aberta
• A amostra citológica pode ser obtida a partir da expetoração, lavado brônquico e aspirado com agulha.
• Histopatologia: diferencia o CPCNP do CPPC e classifica os cancros do pulmão
• Testes moleculares adicionais (para pesquisa de mutações e alvos imunes):
  • Técnicas utilizadas para determinar mutações (permite terapêutica dirigida no CPCNP):
    • Sequenciamento de ADN
    • FISH
    • Imuno-histoquímica
  • Principais mutações do promotor detetadas:
    • Mutação do recetor EGF
    • Rearranjos do ALK
    • Rearranjos ROS1
    • Fusão RET
    • BRAF
    • Mutação MET
  • A expressão do ligando 1 da morte celular programada (PD-L1, pela sigla em inglês) na imuno-histoquímica, ajuda a determinar o uso de inibidores em pontos de controlo como terapêuticas contra o cancro.

Avaliação laboratorial

Possíveis achados no cancro do pulmão:

• Hemograma:
  • ↓ Hemoglobina
  • ↓ Plaquetas
• Eletrólitos:
  • ↓ Sódio → SIADH
  • ↑ Cálcio → manifestação paraneoplásica, metástases ósseas
• ↑ Testes de função hepática → metástases hepáticas:
  • ↑ Fosfatase alcalina também pode ser devido a metástases ósseas.

Estadiamento

Estadiamento tumor-nódulos-metástases (TNM)

A seguir estão as diretrizes da 8ª edição da Associação Internacional para o Estudo do Cancro do Pulmão:

Estadiamento do cancro do pulmão de células não pequenas

Estadiamento do cancro de pulmão de pequenas células

• O estadiamento divide-se em doença limitada e extensa (difere do CPCNP).
• Utiliza-se um sistema simplificado, dado que a maioria dos CPPCs apresentam doença localmente avançada ou metastática (> 60%).

Tratamento

Opções de tratamento disponíveis

Cirurgia:

• Avaliar o estado funcional (comorbilidades e função pulmonar) para determinar se o paciente é um candidato adequado a cirurgia.
• Lobectomia cirúrgica para aqueles com excelente reserva pulmonar (de preferência)
• Ressecção sublobar ou em cunha para aqueles que não toleram lobectomia completa

Quimioterapia:

• Terapêutica combinada: regimes com cisplatina (cisplatina mais vinorelbina, docetaxel, ou paclitaxel)
• Carboplatina: alternativa à cisplatina

Radioterapia:

• Radioterapia corporal estereotáxica:
  • Radiação dirigida a um alvo pequeno e bem definido
  • Preferencial em tumores < 5 cm
• Radioterapia definitiva com fracionamento convencional para lesões maiores

Terapêuticas dirigidas:

• Tem como alvo as mutações genéticas específicas (afeta o crescimento e a replicação celular)
• Associado a uma melhor sobrevivência
• Pode ser usado como terapia de 1ª linha
• Tratamentos disponíveis:
  • Inibidores do recetor de EGF : osimertinib, erlotinib, gefitinib e afatinib
  • Inibidores ALK: crizotinib, ceritinib, e alectinib
  • Inibidores ROS1 : crizotinib, entrectinib
  • Inibidores RET: selpercatinib, praseltinib
  • Inibidores MET: capmatinib
  • Mutações BRAF V600E: dabrafenib mais trametinib

Imunoterapia:

• Utilizada em tumores com expressão PD-L1 (≥ 50%)
• O alvo é o recetor de morte celular programado 1 (PD-1) e a ligação com PD-L1 porque:
  • A interação PD-1:PD-L1 inibe a apoptose das células tumorais.
  • O aumento da ação do PD-L1 permite que as células cancerosas escapem ao sistema imunitário (as células T ficam inativadas).
• Usada se houver progressão tumoral apesar da quimioterapia.
• Medicamentos disponíveis:
  • Pembrolizumab
  • Atezolizumab
  • Nivolumab

Cancro do pulmão de células não pequenas

Cancro do pulmão de pequenas células

Medidas paliativas

• Derrames pleurais malignos recorrentes:
  • Toracocentese de repetição
  • Pleurodese
  • Cateter pleural fixo
• Metástases ósseas:
  • Bisfosfonatos
  • Denosumab (agente modificador ósseo)
• Tumores da traqueia ou brônquios:
  • Fulguração broncoscópica
  • Colocação de stent
• Cuidados em fim de vida:
  • Oxigénio suplementar
  • Broncodilatadores
  • Opiáceos
  • Antieméticos
  • Programa em lar

Prevenção

A modificação dos fatores de risco é mais eficaz do que o rastreio na redução da morte por cancro do pulmão.

• Cessação tabágica:
  • Fator mais importante
  • O maior benefício é observado naqueles que desistiram aos 30 anos.
  • Com consumo mediano de 21 UMA, o risco é reduzido em 39% após 5 anos de cessação tabágica.
• Radão:
  • Os testes e a remediação podem ser realizadas nas residências.
  • O efeito na incidência do cancro de pulmão é desconhecido.

Diagnóstico Diferencial

• Embolia pulmonar: obstrução das artérias pulmonares mais frequentemente devido à migração de trombos do sistema venoso profundo. Os sinais e sintomas incluem dor torácica pleurítica, dispneia, taquipneia e taquicardia. Os casos mais graves podem levar a instabilidade hemodinâmica ou paragem cardiorrespiratória. O principal método de diagnóstico é a angio-TC do tórax. O tratamento envolve oxigenoterapia, anticoagulação e terapêutica trombolítica nos pacientes instáveis.
• Tuberculose: infeção causada por Mycobacterium tuberculosis, uma bactéria que atinge os pulmões e outras partes do corpo. Os sintomas incluem febre, tosse produtiva, suores noturnos e perda de peso. O diagnóstico é feito pela identificação de bacilos ácido-rápidos na cultura da expetoração. São necessários vários medicamentos antimicrobianos no tratamento (isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol).
• Pneumonia: infeção do parênquima pulmonar mais frequentemente causada por uma bactéria ou vírus. A apresentação frequentemente inclui febre, tosse produtiva e dispneia, e a radiografia de tórax apresenta uma consolidação. Inicia-se geralmente antibioterapia empírica e pode ser adaptada se os resultados da cultura estiverem disponíveis.
• Histoplasmose: uma doença pulmonar causada por Histoplasma capsulatum. Os pacientes podem ter febre, tosse, mialgias, dispneia e dor torácica. Os exames de imagem podem mostrar infiltrados difusos, nodulares ou uma lesão cavitária. O diagnóstico é confirmado com teste de antigénio ou pela presença de Histoplasma na expetoração. O tratamento é baseado na apresentação clínica e inclui itraconazol, fluconazol, ou anfotericina B.
• Sarcoidose: uma condição inflamatória que causa granulomas não caseosos nos órgãos, incluindo os pulmões. A apresentação inclui tosse, dispneia, febre e perda de peso. Os exames de imagem podem mostrar linfadenopatia hilar e mediastínica e anormalidades parenquimatosas. O diagnóstico é confirmado através de biopsia e o tratamento inclui corticosteroides e imunossupressores.
• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): um conjunto de condições caracterizado pela limitação irreversível do fluxo aéreo. A doença pulmonar obstrutiva crónica resulta da inflamação obstrutiva das pequenas vias aéreas e das alterações do parênquima pulmonar. A maioria dos casos é causada pelo tabagismo. Os pacientes têm sintomas graduais e progressivos, com exacerbações da dispneia e tosse crónica. O diagnóstico é baseado na história clínica e nos testes de função pulmonar. O tratamento inclui a cessação tabágica, reabilitação pulmonar e farmacoterapia.
• Mesotelioma: crescimento maligno das células mesoteliais que frequentemente afetam a pleura. A maioria dos casos está associada à exposição ocupacional ao asbesto. Os sintomas incluem dispneia, dor torácica, tosse, fadiga e perda de peso. A TC do tórax apresenta espessamento pleural multifocal e derrame pleural. É necessária uma biopsia pleural para confirmação do diagnóstico e para exclusão de metástases de cancro do pulmão ou de mama. O tratamento raramente é eficaz e a sobrevivência média é de < 1 ano.