Cancro Cervical

Epidemiologia e Fatores de Risco

Epidemiologia

• A nível mundial:
  • > 80% dos novos casos em todo o mundo ocorrem em países menos desenvolvidos.
  • 3º diagnóstico de cancro ginecológico mais comum e causa de morte em mulheres
  • 500.000 novos casos diagnosticados anualmente
  • > 50% será fatal.
• Nos Estados Unidos da América:
  • 8ª causa mais frequente de cancro em mulheres
  • É responsável por < 3% de todas as mortes por cancro em mulheres
  • São diagnosticados anualmente 14.000 novos casos de cancro cervical invasivo (CCI).
  • Idade média no diagnóstico: 50 anos
  • > 50% dos CCI são detetados em mulheres que não participaram no programa regular de rastreio do cancro do colo do útero.

Fatores de risco

Os vírus do papiloma humano de alto risco (hrHPV, “vírus oncogénicos”) estão fortemente associados a lesões de alto grau e progressão para cancro invasivo.

• Estes vírus causam 99% dos CEC e > 85% dos adenocarcinomas.
• O HPV também pode causar cancro em 5 outros locais:
  • Vulva
  • Vagina
  • Ânus
  • Orofaringe
  • Pénis
• Os tipos de HPV de alto risco são responsáveis pela maioria dos CCI:
  • HPV-16 (60%)
  • HPV-18 (10%)
  • < 5% para cada um dos outros 13 hrHPV

Relacionado com HPV:

• Início precoce da atividade sexual
• Múltiplos parceiros sexuais
• Multiparidade e mães jovens
• História de cancro ou neoplasia intraepitelial escamosa vulvar ou vaginal
• Imunossupressão
• Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH)
• Coinfeção com Chlamydia trachomatis ou vírus herpes simplex

Não relacionado com HPV:

• Baixo estatuto socioeconómico
• Raça afro-americana
• Uso de anticoncecionais orais
• Tabagismo (associado a CEC)
• História familiar
• Fatores de risco negativos: parceiros masculinos circuncisados

Fisiopatologia

Vírus do papiloma humano

• A infeção persistente com 1 dos 15 genótipos de hrHPV é causa de quase todos os casos de CCI.
• A maioria das infeções por HPV são:
  • Assintomáticas e não causam alterações teciduais
  • Detetadas entre 20 e 24 anos
  • Prevalência ↓ após os 24 anos à medida que se desenvolve imunidade
  • Erradicação espontânea:
    • 50% em < 8 meses
    • 90% em < 24 meses
    • Em média, os HPV de alto risco desaparecem em 13 meses e os HPV de baixo risco em 8 meses.
• Uma vez que apenas uma pequena proporção de mulheres infetadas com HPV desenvolve cancro, provavelmente estão envolvidos outros fatores de risco.

Patogénese

• Entrada de hrHPV nas células epiteliais basais imaturas nos pontos de acesso:
  • Junção escamo-colunar (zona de transformação): entre o epitélio escamoso da ectocérvice e o epitélio glandular do canal endocervical
  • Qualquer área onde haja traumatismo epitelial escamoso e reparação
  • Superfícies cobertas com epitélio escamoso maduro e intacto são resistentes a infeção por HPV.

• Persistência de infeção por HPV no epitélio escamoso em maturação
• Progressão de um clone de células epiteliais por infeção viral persistente para lesões pré-cancerosas via proteínas E6 e E7 de hrHPV:
  • Em 70% dos CCI, o HPV é integrado no genoma da célula hospedeira.
    • ↑ A expressão dos genes E6 e E7
    • Pode desregular oncogenes próximos dos locais de inserção do vírus
  • Proteína E6:
    • Ligação p53 → degradação de p53 → ↓ capacidade de manter células com DNA danificado na fase G1 e ↓ capacidade de iniciar apoptose
    • É provável haver mais mutações → ↑ a probabilidade de cancro
    • Também ↑ a expressão da telomerase → imortalização celular
  • Proteína E7:
    • Ligação à proteína do retinoblastoma (RB) → degradação do RB → perde o controlo do fator de transcrição, E2F → proliferação descontrolada
    • Ligação e inibição dos inibidores de cinase dependentes de ciclina (p21 e p27) → proliferação descontrolada
• Desenvolvimento de carcinoma invasivo
  • Após ocorrerem mutações adicionais
  • Tipicamente ocorre após muitos anos numa minoria de mulheres com lesões precursoras

Patologia das lesões precursoras

• Lesões intraepiteliais escamosas (SILs, pela sigla em inglês) são lesões pré-malignas (pré-invasivas) de cancro cervical de células escamosas invasivo.
  • A terminologia SIL faz parte do Sistema de Nomenclatura de Bethesda.
  • SIL também é denominada neoplasia intraepitelial cervical (CIN, pela sigla em inglês) ou displasia.
• O adenocarcinoma in situ (AIS) é a lesão pré-maligna menos frequentemente observada no adenocarcinoma invasivo do colo do útero.

Classificação SIL:

• Baixo grau (LSIL, pela sigla em inglês):
  • Corresponde a CIN 1 (displasia de baixo grau)
  • Normalmente regride por conta própria
  • Apenas uma pequena minoria segue para HSIL (lesão de alto grau).
• Alto grau (HSIL, pela sigla em inglês):
  • Corresponde a CIN 2 ou CIN 3 (displasia de grau moderado ou alto)
  • ↑ Risco de progressão para carcinoma (em comparação com LSIL)
  • Devido à desregulação progressiva do ciclo celular, geralmente por um hrHPV

Aparência macroscópica do HSIL:

• Mais comum no lábio anterior do colo do útero
• Melhor observados quando ficam brancos após a aplicação de ácido acético

Aparência microscópica:

• LSIL:
  • As células escamosas imaturas estão confinadas ao terço inferior do epitélio
  • Atipia coilocítica (halos perinucleares)
• HSIL/CIN 2:
  • Mais atipia e expansão de células basais imaturas que envolvem os dois terços da espessura epitelial
• HSIL/CIN 3:
  • Também denominado carcinoma in situ
  • Atipia difusa e perda de maturação
  • Expansão das células basais imaturas para a superfície epitelial

Patologia dos carcinomas invasivos

Aparência macroscópica:

• Exofítico
• Infiltrativo

Aparência microscópica:

• CEC:
  • 75% dos casos
  • Composto por “ninhos” e “línguas” de epitélio escamoso maligno
  • Queratinizante ou não queratinizante
  • Invade o estroma cervical subjacente
• Adenocarcinoma
  • 20% dos casos
  • Composto por células endocervicais malignas com grandes núcleos hipercromáticos
  • Menores quantidades de mucina do que nas glândulas normais
• Carcinoma adenoescamoso
  • < 3% dos casos
  • Composto pela mistura de epitélio glandular maligno e escamoso
• Carcinoma cervical neuroendócrino (< 2% dos casos)
  • A aparência é semelhante à do carcinoma de pequenas células do pulmão.
  • Positivo para hrHPV

Apresentação Clínica

Geral

• Geralmente assintomático nos estádios iniciais
• Muitas vezes descoberto como resultado de:
  • Rastreio de rotina do cancro do colo do útero
  • Exame pélvico, com lesão visível identificada no colo do útero
• Doentes sintomáticas podem apresentar:
  • Hemorragia vaginal
    • Períodos menstruais irregulares e/ou anormalmente abundantes
    • Hemorragia pós-coital
  • Corrimento vaginal
    • Cheiro fétido
    • Aquoso, mucoide ou purulento
    • Mais frequentemente observado em cancros maiores
    • Frequentemente confundido com cervicite

Doença avançada

Sinais e sintomas causados pela extensão e invasão do tumor:

• Dor pélvica ou lombar que pode irradiar para as pernas
• Gânglios linfáticos palpáveis na virilha
• Linfedema das pernas
• Obstipação
• Hidronefrose
• Passagem vaginal de urina ou fezes, causada por fistulização da bexiga ou intestino
• A pressão no intestino ou na bexiga pode causar isquemia local.
  • Hematoquezia
  • Hematúria
• Locais de metastização à distância:
  • Gânglios linfáticos supraclaviculares
  • Fígado
  • Pulmões
  • Osso

Achados do exame pélvico

• Colo do útero friável
• Erosões
• Massa cervical
• Hemorragia
• Anexo fixo

Diagnóstico

O diagnóstico de CCI é feito por exame histológico de uma biópsia cervical.

• Teste do Papanicolau e avaliação citológica
  • Usado para rastreio do cancro cervical
  • As células ectocervicais e endocervicais são colhidas em amostra para avaliar a zona de transformação (área de risco para cancro cervical).
  • Pode ser feito em conjunto com o teste para hrHPV
  • Os resultados são relatados através de um sistema padronizado (sistema Bethesda).
• Colposcopia com biópsia
  • Procedimento em que um colposcópio (dispositivo amplificador de imagem) é usado para melhorar a visualização do colo do útero, identificar áreas macroscópicas anormais e orientar a biópsia
  • Este procedimento pode ser feito como “follow-up” após teste de Papanicolau anormal ou como parte da avaliação inicial (por exemplo, para exame pélvico com resultados totalmente anormais).
• Conização (biópsia em cone)
  • Procedimento excisional de diagnóstico que remove uma porção em forma de cone do colo do útero em redor do canal endocervical
  • Permite a revisão patológica de toda a zona de transformação
  • Pode ser necessária se houver suspeita de malignidade, mas não for encontrada na biópsia dirigida por colposcopia
  • Opções de técnica:
    • Bisturi
    • Laser
    • Procedimento de excisão eletrocirúrgica em ansa

Estadiamento

• Baseado na 8ª edição do “American Joint Committee on Cancer and Union for International Cancer Control”
• Fornece orientação sobre prognóstico e tratamento
• O estadiamento clínico pode ser feito através de:
  • Exame objetivo
  • Biópsia cervical
  • Endoscopia
    • Histeroscopia
    • Cistoscopia
    • Proctoscopia
  • Imagiologia
    • Pielograma intravenoso (PIV): para avaliar a obstrução do trato urinário
    • TC
    • RMN
    • Tomografia por emissão de positrões (PET, pela sigla em inglês)
• Estatísticas sobre a extensão da doença ao diagnóstico (nos Estados Unidos):
  • Doença localizada em 45%
  • Doença avançada:
    • Doença regional em 36%
    • Metástases à distância em 15%

Estadiamento TNM

Estadiamento prognóstico

O estadiamento TNM pode ser usado para determinar o grupo de estadiamento prognóstico.

Tratamento

Opções terapêuticas

• Conização:
  • Procedimento de excisão eletrocirúrgica em ansa
  • Bisturi
  • Laser
• Cervicectomia radical: remoção cirúrgica do colo do útero, parte superior da vagina e paramétrio adjacente
• Histerectomia:
  • Simples:
    • O colo do útero e útero são removidos.
    • As estruturas adjacentes são poupadas.
  • Radical:
    • O colo do útero e útero são removidos.
    • Também são removidas partes da vagina e do paramétrio.
• Radioterapia:
  • Radioterapia por feixe externo (EBRT, pela sigla em inglês)
  • Braquiterapia:
    • Implantes radioativos localizados no colo do útero
    • Normalmente contêm césio
    • Permite uma dose maior de radiação e poupa o tecido adjacente
• Quimioterapia:
  • Terapia à base de derivados da platina:
    • Cisplatina
    • Carboplatina
  • Paclitaxel
  • Fluorouracil
  • Gencitabina
  • Topetecan
• Imunoterapia:
  • Bevacizumab (anticorpo monoclonal do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, pela sigla em inglês))
  • Pembrolizumab (anticorpo monoclonal de morte celular programada 1 (PD-1, pela sigla em inglês))

Tratamento por estádio

O tratamento depende do estádio, extensão para os gânglios linfáticos e tecidos próximos, e da idade da doente, estádio de gravidez e desejo de manter a fertilidade.

• LSIL (CIN-1):
  • Observação, especialmente se a doente tiver < 25 anos, pois a maioria regride
  • Excisão da zona cervical de transformação
    • Procedimento de excisão eletrocirúrgica em ansa
    • Ablação a laser
• HSIL (CIN-2, CIN-3):
  • Tratamento com procedimento de excisão eletrocirúrgica em ansa
  • Se CIN-2 e < 25 anos, a observação é preferível
• Estádio IA:
  • Opções para manter a fertilidade:
    • Conização com ou sem linfadenectomia
    • Se houver margens negativas, a doente pode ter de ser vigiada de perto
    • Se as margens forem positivas, repetir a conização ou fazer cervicectomia radical com linfadenectomia
  • Opções se a fertilidade não for um problema:
    • EBRT mais braquiterapia
    • Histerectomia simples ou histerectomia radical com linfadenectomia
    • A cirurgia pode ser combinada com EBRT ou braquiterapia.
    • A quimioterapia é adicionada se houver disseminação para o paramétrio.
• Estádios IB ‒ IIA:
  • Cervicectomia radical com linfadenectomia:
    • Opção para manter a fertilidade
    • Apenas para estádio IB
  • Histerectomia radical com linfadenectomia:
    • Se proliferou para o paramétrio, é adicionada EBRT com quimioterapia.
    • Pode ser adicionada braquiterapia.
  • Braquiterapia mais EBRT:
    • Para pacientes que não são candidatos à cirurgia
    • Pode ser adicionada quimioterapia
• Estádios IIB ‒ IVA:
  • Quimioterapia mais radiação (EBRT e braquiterapia)
• Estádio IVB:
  • Não é considerado curável
  • Radiação com ou sem quimioterapia
  • Pode ser adicionada imunoterapia.

Prognóstico

• Taxas de sobrevivência aos 5 anos nos Estados Unidos:
  • Estádio I: > 80%
  • Estádio II: 60 %–80%
  • Estádio III: aproximadamente 50%
  • Estádio IV: < 30%
• Taxas de sobrevivência aos 3 anos
  • Adenocarcinoma: 78%
  • CEC: 57%
• Os tumores neuroendócrinos de pequenas células têm o pior prognóstico.
  • A taxa de sobrevivência geral aos 5 anos é de 29%.
  • Nenhuma doente sobrevive se o estádio for > IB1 ou se houver metástases em gânglios linfáticos.
• A maioria das doentes com cancro cervical avançado morre devido aos efeitos da invasão local do tumor (por exemplo, obstrução ureteral e insuficiência renal), em vez da metastização.

Diagnóstico Diferencial

• Cancro do endométrio: neoplasia do endométrio, geralmente causada por adenocarcinoma. É mais frequentemente observado em mulheres > 50 anos com história de exposição a estrogénio sem controlo. A hemorragia vaginal pós-menopausa é um sintoma preocupante. A imagiologia e biópsia endometrial fazem o diagnóstico. O tratamento depende do estádio, mas pode incluir histerectomia, quimioterapia e radiação.
• Cervicite: condição inflamatória ou infeciosa do colo do útero. As causas comuns incluem Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, procedimentos ginecológicos e irritantes químicos ou alergénios. As doentes podem apresentar corrimento e hemorragia vaginal. Ao exame pélvico, pode-se observar edema cervical, eritema e friabilidade. O diagnóstico é baseado na história clínica e testagem de organismos para doenças sexualmente transmissíveis. O tratamento inclui antibioterapia para causas infeciosas.
• Doença inflamatória pélvica (DIP): processo infecioso ascendente que envolve o útero, as trompas de Falópio e os ovários. Esta doença está intimamente ligada a doenças sexualmente transmissíveis (especialmente C. trachomatis e N. gonorrhoeae ). A doença inflamatória pélvica é um processo agudo que causa desconforto extremo ao exame pélvico e febre. O diagnóstico envolve a identificação do organismo causador da doença. O tratamento é feito com antibióticos.
• Pólipo endocervical: proliferação exofítica benigna comum no canal endocervical que pode ter uma haste que se projeta através do orifício cervical. Pode levar a hemorragias vaginais anormais (pós-coital ou contacto) ou corrimento vaginal anormal. O diagnóstico geralmente é óbvio ao exame colposcópico (os pólipos são macios, com contornos suaves e regulares).