Canabinoides

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Canabinoides

Os canabinoides são uma classe de compostos que interagem com os recetores do mesmo nome. Dividem-se em 3 tipos: fitocanabinoides (derivados naturais da flora), endocanabinoides (endógenos) e canabinoides sintéticos (produzidos artificialmente). Os endocanabinoides são neurotransmissores neuropeptídicos endógenos presentes no sistema nervoso humano. Estes compostos têm um efeito psicotrópico, o que propicia uma utilização recreativa frequente, no entanto, dados os efeitos únicos dos canabinoides no SNC, estes apresentam também indicações farmacológicas. A prescrição destes compostos serve para o tratamento de dores, náuseas, vómitos e crises epiléticas, bem como para estimular o apetite.

Última atualização: May 2, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Classificação

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Referências

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

O tetrahidrocanabinol (THC, pela sigla em inglês) é o componente psicoativo da canábis:

O THC é um lípido.
Terpenoide aromático (terpeno modificado por remoção de um grupo metil ou adição de um átomo de oxigénio)

Estrutura do thc — Estrutura do tetrahidrocanabinol (THC, pela sigla em inglês): o componente psicoativo da canábis
Imagem: “THC” por Harbin. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

Os recetores canabinoides são metabotrópicos (acoplados a proteína G) e atuam através de mensageiros secundários para iniciar uma resposta celular.
Os canabinoides ligam-se e ativam o recetor canabinoide tipo 1 (CB1) e o recetor canabinoide tipo 2 (CB2):
- Recetores CB1: regulam a neurotransmissão de glutamato e GABA (localizam-se no SNC e tecidos periféricos)
- Recetores CB1: recetores acoplados à proteína Gαi com a maior expressão cerebral:
  - Gαi → a subunidade α da proteína G inibe a adenilil ciclase
  - As subunidades ꞵ e 𝛾 libertadas da Gαi: ativam canais de K⁺ e inibem canais de Ca²⁺
- Recetores CB2: atuam na regulação da dor e emese (localizam-se nas células do sistema imune)
- A ativação do recetor CB provoca uma↓ da libertação dos neurotransmissores através dos seguintes mecanismos:
  - Inibição da adenilil ciclase pré-sináptica → inativação da proteína cinase A (PKA, pela sigla em inglês) pré-sináptica
  - Ativação da proteína cinase ativada pelo mitógeno pré-sináptica (MAPK, pela sigla em inglês)
  - Inibição dos canais de Ca²⁺ dependentes de voltagem pré-sinápticos → ↓ Influxo de Ca²⁺
  - Ativação dos canais de K⁺ “retificadores do interior” pré-sinápticos → ↑ efluxo de K⁺

Tetrahidrocanabinol (THC, pela sigla em inglês)

Agonista pré-sináptico do CB1
O THC prolonga a ativação dos recetores CB1, o que provoca uma inibição contínua da libertação dos neurotransmissores nos terminais nervosos pré-sinápticos GABAérgicos e glutamatérgicos que expressam estes recetores:
- O THC não mimetiza os efeitos dos endocanabinoides libertados localmente (por exemplo, anandamida, 2-araquidonoilglicerol (2-AG)).
- O THC não induz a síntese de anandamida e 2-AG.
O THC liga-se aos recetores CB1 dos interneurónios GABAérgicos inibitórios na VTA (área tegmental ventricular, do inglês “ventricular tegmental area”), cursando com diminuição da libertação de GABA e ausência de inibição dos neurónios dopaminérgicos → ↑ dopamina

Efeitos fisiológicos

Os canabinoides ligam-se a recetores periféricos e centrais:

A ativação do recetor periférico provoca:
- Xerostomia
- Taquicardia
- Hipotensão
- Diminuição do esforço respiratório
A ligação dos canabinoides aos recetores CB ocorre em várias áreas do SNC causando:
- Hipocampo: compromisso da memória a curto prazo
- Neocórtex: compromisso da capacidade de julgamento e alterações da sensibilidade
- Hipotálamo: aumento do apetite
- Amígdala: paranoia
- Tronco cerebral: efeito antiemético
- Medula espinhal: efeito analgésico

Os canabinóides formam uma conexão com os receptores canabinóides — Conexão dos canabinoides com os seus recetores do mesmo nome:
Os neurotransmissores (incluindo a dopamina) inundam a fenda sináptica, fazendo com que o cálcio seja bombeado para o neurónio pós-sináptico em níveis mais altos do que os observados com estímulos naturais saudáveis. O aumento da quantidade de neurotransmissores provoca a “moca” associada à canábis. Através da ação nos recetores canabinoides, o THC ativa o sistema de recompensa cerebral. O tetrahidrocanabinol também altera o funcionamento do cerebelo e dos gânglios da base, que regulam o equilíbrio, a postura, a coordenação e o tempo de reação.
No 1º diagrama observa-se a atividade sinática normal e no 2º o que acontece com a adição do THC.
A: THC
B: recetores CB1
C: neurotransmissores
D: recetores pós-sinápticos
E: canabinoide
Imagem por Lecturio.

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Farmacocinética

Absorção

A cinética dos canabinoides difere consoante a via de administração e formulação.
A cinética dos canabinoides não aprovados pelo FDA é diferente (por exemplo, canábis fumada, canábis comestível):
- Administração oral:
  - Início tardio (30-90 minutos)
  - Baixa biodisponibilidade devido à metabolização/eliminação hepática de 1ª passagem
- Aerossolização: A canábis fumada é absorvida em segundos.

Metabolismo

Metabolizados no fígado
Alguns canabinoides são armazenados no tecido adiposo.
Metabolizados frequentemente pelo sistema do citocromo P450 (particularmente a CYP2C9):
- Os inibidores da CYP2C9 impedem que haja metabolização.
- A utilização destes inibidores cursa com um prolongamento da intoxicação.
Os hidrocarbonetos produzidos pela combustão da marijuana inibem a CYP1A2.
O dronabinol tem uma ligação extensa às proteínas plasmáticas (pode afetar outros medicamentos com ligação a proteínas).
O THC é um substrato da CYP2C9 e da CYP3A4.
O canabidiol (CBD, pela sigla em inglês) é um substrato da CYP2C19 e da CYP3A4.
O consumo de canábis acelera a metabolização de fármacos metabolizadas pelo CYP1A2 (por exemplo, olanzapina).

Excreção

Os canabinoides são excretados nas fezes e urina.
Os canabinoides são excretados após hidroxilação e carboxilação.
A maioria dos canabinoides é excretada 5 dias após o consumo.

Interações farmacológicas

Outras interações medicamentosas adicionais dos canabinoides incluem:

Varfarina: aumento do risco de hemorragia
Clobazam: aumento do risco de toxicidade pelas benzodiazepinas
Medicamentos depressores: sedação excessiva, depressão

Classificação

Existem 3 formas de canabinoides:
- Fitocanabinoides: derivados naturais
  - THC
  - CBD
- Endocanabinoides: endógenos
- Canabinoides sintéticos: artificiais
Medicamentos canabinoides aprovados pela FDA:
- Produtos sintéticos de THC em cápsulas e soluções orais:
  - Dronabinol
  - Nabilona
- Extrato de CBD (solução oral): canabidiol
Considerações legais:
- A marijuana e os canabinoides são classificados como substâncias da Lista 1 controladas pela United States FDA e pela United States Drug Enforcement Administration (DEA, pela sigla em inglês).
- A regularização da utilização de marijuana para fins recreativos e medicinais varia entre as leis estaduais e federais.
- Muitos estados legalizaram ou descriminalizaram a marijuana.

**Tabela: Formulações e indicações da prescrição de canabinoides**
Fármaco	Notas sobre as formulações	Indicações
Dronabinol: Cápsula oral Marinol® Solução oral Syndros®	O Marinol® contém óleo de sésamo (solvente) → impede a extração e purificação de tetrahidrocanabinol (THC, pela sigla em inglês) para fins recreativos O Syndros® contém 50% de etanol.	Caquexia em indivíduos com SIDA Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) refratários A American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomenda o dronabinol ou a nabilona em preferência à marijuana medicinal.
Nabilone: cápsula oral Cesamet®	/	NVIQ refratários A ASCO recomenda o dronabinol ou a nabilona em preferência à marijuana medicinal.
Canabidiol: solução oral Epidiolex®	Existe a possibilidade de converter quimicamente o canabidiol (CBD, pela sigla em inglês) em THC A solução Epidiolex® contém óleo de sésamo (solvente) → impede a extração e purificação do CBD em THC	Convulsões refratárias em crianças com ≥ 2 anos devido a: Síndrome de Dravet Síndrome de Lennox-Gastaut

Modos de ingestão

Comprimidos e cápsulas
Óleos de haxixe
Chiclete
Dabbing
Canetas
Cristais de ácido tetrahidrocanabinólico (THCA, pela sigla em inglês)
Bongo
Vapores
Óleos de cana
Tigelas/bubblers
Sprays
Refrigerante com THC
Charro/charuto
Bebidas
Xaropes
Tinturas
Cremes
Banhos de imersão
Comestíveis
Adesivos
Decarb
“Sols”/manteigas

Indicações

Nos Estados Unidos, a utilização de marijuana medicinal está autorizada sobretudo no tratamento de:
- Ansiedade
- Espasticidade causada pela esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig) e esclerose múltipla
- Dor crónica/dor associada a neoplasias
- Caquexia ou síndromes catabólicos (por exemplo, VIH/SIDA, neoplasia)
- Doença inflamatória intestinal
- Insónia
- Náuseas
- Doença de Parkinson
- Perturbação de stress pós-traumático
- Crises epiléticas
- Paliação da dor na doença terminal
Indicações específicas de vários fármacos canabinoides:
- Nabiximol: dor associada à esclerose múltipla e neoplasias
- Dronabinol (Marinol):
  - Anorexia
  - Apneia do sono
  - Anorexia causada pelo VIH/SIDA
  - Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
- Epidiolex ^®: síndromes epiléticos (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

THC (Dronabinol e Nabilona):

SNC:
- ↑ Apetite
- Tonturas
- Cefaleia
- Euforia
- Incapacidade de concentração
- Sonolência
- Aumento da sensibilidade à dor
- Ataxia
- Despersonalização
Gastrointestinais:
- Náuseas
- Vómitos
- Dor abdominal

Canabidiol ( Epidiolex^® ):

SNC:
- ↓ Apetite
- Fadiga
- Letargia, sedação
Gastrointestinais:
- Diarreia
- Vómitos
Hepático/metabólico: ↑ enzimas hepáticas

Síndrome da hiperemese por canabinoides (CHS, pela sigla em inglês)

Síndrome com vómitos cíclicos causados pelo uso de canábis
Os sintomas incluem náuseas, vómitos e dor abdominal que ocorrem de forma cíclica no contexto de uma utilização rotineira de canábis/marijuana.
Ocorre em indivíduos que com uma utilização semanal de canábis há, pelo menos, 1 ano
A fisiopatologia é incerta
Os doentes tomam banhos quentes compulsivamente para aliviar os sintomas:
- Especula-se que a substância P esteja envolvida na fisiopatologia.
- Um creme tópico de capsaicina esgota a substância P com a aplicação repetida na pele, o que demonstrou aliviar os sintomas.
Tratamento das náuseas e vómitos:
- As benzodiazepinas (lorazepam) ou o haloperidol parecem ser mais eficazes que os antieméticos convencionais (por exemplo, ondansetrom, metoclopramida).
- Não se deve utilizar opioides.
A cessação da utilização de canábis é necessária para resolver completamente a síndrome (pode demorar semanas).

Fases da síndrome de hiperêmese canabinoide — Fases da síndrome da hiperemese por canabinoides (CHS, pela sigla em inglês)
Imagem por Lecturio.

Contraindicações e interações medicamentosas

**Tabela: Contra-indicações e interações medicamentosas dos canabinoides**
Fármacos	Precauções	Contraindicações	Interações farmacológicas
Dronabinol	Cardiovascular: Síncope Taquicardia SNC: Alteração da perceção Exacerbação da mania Exacerbação da esquizofrenia Paranoia Pode desmascarar uma psicose Gastrointestinais: Síndrome da hiperemese por canabinoides (CHS, pela sigla em inglês) Náusea e vómitos graves Gravidez e lactação: uma vez que os canabinoides atravessam a placenta, estes não estão recomendados em mulheres grávidas, a amamentar ou a planear uma gravidez	Gerais: Perturbação do uso de álcool Hipersensibilidade ao álcool Perturbação de abuso de substâncias Cápsulas de Dronabinol: alergia ao óleo de sementes de sésamo Dronabinol solução oral: tratamento atual ou recente (há menos de 14 dias) com produtos que contém dissulfiram ou metronidazol	O dronabinol pode ocupar os locais de ligação de outros medicamentos que também tenham uma ligação extensa às proteínas → ↑ efeitos adversos (por exemplo, ciclosporina, varfarina) Depressores do SNC: Álcool Anticolinérgicos Efavirenz Hipnóticos Opioides Sedativos (por exemplo, benzodiazepinas, barbitúricos) Inibidores da CYP2C9 (pode ser necessário ↓ dose de THC) Indutores da CYP2C9 (pode ser necessário ↑ dose de THC) Inibidores da CYP3A4 (pode ser necessário ↓ dose de THC) Indutores da CYP3A4 (pode ser necessário ↑ dose de THC)
Nabilona	/	Perturbação do uso de álcool Perturbação de abuso de substâncias	Depressores do SNC
Canabidiol (CBD) (Epidiolex®)	SNC: sedação, sonolência (diminuem com a utilização contínua) ↑ Risco de hepatotoxicidade com: Ácido valpróico Clobazam Fármacos hepatotóxicos	Alergia ao óleo de sementes de sésamo	Depressores do SNC Inibidores da CYP3A4 (podem ↑ níveis de CBD) Indutores da CYP3A4 (podem ↓ níveis de CBD) Inibidores da CYP2C19 (pode ser necessário ↓ dose de CBD) Indutores da CYP2C19 (pode ser necessário ↑ dose de CBD)

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Referências

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Lapoint, J.M. (2019). Cannabinoids. In Nelson, L.S., et al. (Eds.), Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e. New York, NY: McGraw-Hill.
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Hesketh, P.J., et al. (2017). Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 35, 3240–3261. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.4789
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The Marijuana Policy Project. (2020). Marijuana Policy Reform Legislation. https://www.mpp.org/issues/legislation/key-marijuana-policy-reform/
Morano, A., et al. (2020). Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: Current Status and Future Prospects. Neuropsychiatr Dis Treat. 16, 381–396. https://doi.org/10.2147/ndt.s203782
Devinsky, O., et al. (2017). Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 376, 2011–2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611618
Lapoint, J., et al. (2018). Cannabinoid Hyperemesis Syndrome: Public Health Implications and a Novel Model Treatment Guideline. West J Emerg Med. 19(2), 380–386. https://doi.org/10.5811/westjem.2017.11.36368
Bahji, A., et al. (2020). Prevalence of Cannabis Withdrawal Symptoms Among People With Regular or Dependent Use of Cannabinoids: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 3(4), e202370. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.2370
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