Bisfosfonatos

Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• Análogos do pirofosfato que mimetizam a estrutura do pirofosfato
• Uma cadeia comum de fósforo-carbono-fósforo
• Cadeia longa: A cadeia lateral R² determina a força do fármaco.
• Cadeia curta: A cadeia lateral R¹ determina a farmacocinética

Mecanismo de ação

1. Os bisfosfonatos ligam-se aos cristais de hidroxiapatite na matriz óssea.
2. Os osteoclastos ligam-se e fagocitam o bisfosfonato:
   • Os bisfosfonatos que contêm azoto inibem a farnesil pirofosfato sintetase → promovem a separação do osteoclasto do osso
   • Os bisfosfonatos simples são metabolizados em metabolitos que impedem o uso de ATP → apoptose
3. ↓ Reabsorção óssea mediada por osteoclastos
4. Um aumento indireto da formação de osso e da densidade mineral óssea

Farmacocinética

Absorção

• Absorvidos no trato gastrointestinal através de transporte paracelular
• De modo geral, são pouco absorvido no trato gastrointestinal.

Distribuição

• Ligam-se ao osso
• Ligam-se preferencialmente a regiões do osso com uma elevada taxa de reabsorção

Metabolismo

• Não metabolizado
• Uma meia-vida longa (pode exceder os 10 anos)

Excreção

• Metade é excretado pelos rins, na sua forma inalterada
• Metade é absorvido na superfície óssea

Classificação

Os bisfosfonatos são classificados pela sua estrutura. Os compostos bisfosfonados ou são nitrogenados ou não. O subtipo nitrogenado contém azoto na cadeia longa (R²).

• Nitrogenados (inibidores dos osteoclastos mais potentes):
  • Pamidronato
  • Alendronato
  • Risedronato
  • Ácido zoledrónico
• Não nitrogenados (simples):
  • Etidronato
  • Clodronato
  • Tiludronato

Indicações

Os bisfosfonatos tratam um conjunto de patologias associadas aos ossos:

• Osteoporose pós-menopáusica:
  • Terapia de 1.ª linha
  • Aumentam a densidade mineral óssea
• Prevenção da osteoporose relacionada com:
  • Glucocorticoides
  • Terapia de supressão androgénica
• Doença óssea de Paget
  • Terapia de 1.ª linha
  • Inibe a sobreativação inicial dos osteoclastos
• Metástases ósseas:
  • Reduz o risco complicações ósseas
  • O ácido zoledrónico é preferencial.
• Hipercalcemia maligna: reduz a reabsorção óssea devido ao péptido relacionado paratiroide ou a metástase óssea
• Hiperparatiroidismo: melhora a densidade óssea
• Osteogénese imperfeita (“off label”)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Comuns:
  • Hipocalcemia devido à diminuição da libertação de cálcio do osso
  • Hipofosfatemia devido à diminuição da libertação de fosfato do osso
  • Esofagite induzida por medicamentos
  • Diarreia
  • Obstipação
  • Flatulência
• Raros:
  • Cefaleias
  • Cãibras musculares
• Muito raros:
  • Disgeusia
  • Alopecia
  • Edema periférico
  • Necrose avascular do fémur
  • Osteonecrose dos maxilares

Sinais

• Dor grave nos ossos, músculos ou articulações
• Ser cauteloso em pacientes com doenças renais.
• Evitar em pacientes após serem sujeitos a cirurgia bariátrica devido ao risco de ulceração e má absorção.

Contraindicações

• Reações de hipersensibilidade
• Hipocalcemia
• Perturbações esofágicas com esvaziamento esofágico atrasado:
  • Acalásia
  • Estenose
• Incapacidade de ficar de pé ou sentado de forma ereta por, no mínimo, 30 minutos

Interações farmacológicas

• Aminoglicosídeos: agravam a hipocalcemia induzida por bisfosfonatos
• Aspirina: aumenta os efeitos secundários do alendronato no trato gastrointestinal superior
• Inibidores de bombas de protões: diminuem a absorção de bifosfonatos

Comparação de Fármacos Bisfosfonados