Benzodiazepinas

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• As benzodiazepinas têm tipicamente um sistema de anéis heterocíclico, que corresponde à fusão entre os anéis de benzeno e diazepina.
• A classe farmacológica das benzodiazepinas inclui vários medicamentos diferentes, que variam de acordo com o grupo de ligação lateral.
• Os diferentes grupos laterais afetam a afinidade de ligação e a interação com os recetores GABA.

Mecanismo de ação

• As benzodiazepinas ligam-se à subunidade gama do recetor GABA_A → potenciam a capacidade de ligação do GABA à bolsa formada entre as subunidades α e 𝛃 do recetor GABA_A
• ↑ Frequência de abertura do canal de cloro → ↑ influxo de cloro → inibição do potencial de ação
• O flumazenil é um antagonista competitivo da ligação das benzodiazepinas ao recetor GABA_A.

Efeitos fisiológicos

GABA:

• O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC
• Os neurónios que utilizam o GABA na transmissão de sinal contêm uma enzima chamada descarboxilase do ácido glutâmico (GAD, pela sigla em inglês), que converte o aminoácido glutamato em GABA.

Recetores GABA:

• Os recetores GABA_A e GABA_C são recetores ionotrópicos
• Os recetores GABA_B são recetores acoplados à proteína G, ou metabotrópicos.
• Os recetores GABA_A e GABA_B modulam a atividade inibitória do SNC.
• Os recetores GABA_C são encontrados nas células da retina do olho; a sua função exata é desconhecida.
• Os recetores GABA_A são estruturas pentaméricas que consistem em:
  • 2 subunidades α (alfa)
  • 2 subunidades 𝛃 (beta)
  • 1 subunidade γ (gama)
• Localização e efeitos associados ao recetor GABA_A:
  • Córtex cerebral → confusão, amnésia
  • Tálamo → desinibição, sedação, inibição da atividade motora
  • Estruturas límbicas → ansiolítico, sedação

Efeitos terapêuticos das benzodiazepinas:

• Ansiolítico
• Relaxante do músculo esquelético
• Sedativo:
  • Diminui a excitação
  • Reduz a atividade
  • Promove a calma
• Anticonvulsivante: controlo de crises epiléticas
• Hipnótico:
  • Induzem sonolência e promovem o início e a manutenção do sono
  • ↓ sono REM (altura associada aos sonhos)
• Anestesia

Farmacocinética

Absorção

As benzodiazepinas lipofílicas têm uma absorção mais rápida.

Distribuição

• As benzodiazepinas e os seus metabolitos ligam-se extensamente às proteínas.
• Ampla distribuição:
  • Entram no SNC (a lipossolubilidade também aumenta a taxa)
  • Atravessam a placenta

Metabolismo

• Hepático
• Isozimas do citocromo P450 envolvidas:
  • CYP3A4
  • CYP2C19
• Alguns metabolitos podem ser ativos → aumentam a duração do efeito terapêutico
• Conjugação dos metabolitos → glucuronídeos

Excreção

A eliminação ocorre através dos rins (os glucuronídeos são excretados na urina).

Tabela de comparação da farmacocinética

A tabela abaixo destaca as benzodiazepinas mais importantes e aborda as propriedades de cada uma. No que diz respeito à farmacocinética, é importante ter em atenção o início de ação, a metabolização e a eliminação.

Indicações

As benzodiazepinas são depressoras do SNC. Portanto, são clinicamente úteis em situações onde é necessário um agente sedativo. A tabela abaixo aborda os fármacos individualmente e as suas indicações. De seguida encontram-se listadas as indicações gerais para a utilização destes fármacos:

• Epilepsia: útil no tratamento de crises epiléticas prolongadas em contexto de emergência
• Abstinência alcoólica: alívio dos sintomas de abstinência e prevenção das crises epiléticas associadas
• Perturbações de ansiedade:
  • Perturbação de pânico
  • Perturbação de ansiedade generalizada
• Insónia: útil a curto prazo, mas não está recomendada uma utilização superior a um mês para este fim
• Indução anestésica

Efeitos Adversos e Contraindicações

Descrição Geral

Existem alguns pontos a ter em atenção na hora de considerar a prescrição de benzodiazepinas:

• Esta classe farmacológica deve ser utilizada com cautela em doentes idosos e naqueles com lesões hepáticas ou renais.
  • Os principais metabolitos ativos, como o nordiazepam e N-desalquilflurazepam, têm uma semi-vida longa e acumulam-se ao longo do tempo.
  • Assim, em doentes idosos ou com insuficiência hepática/renal, a acumulação de metabolitos ativos pode cursar com sedação excessiva e amnésia anterógrada.
• A utilização para efeitos hipnóticos provoca um efeito de rebound com aumento do sono REM aquando da descontinuação das benzodiazepinas. Este efeito ocorre especialmente com agentes de ação mais curta, como o triazolam.
• Todas as benzodiazepinas devem ser utilizadas com cautela em combinação com opioides.

Efeitos adversos

• Cardiovasculares: hipotensão
• Musculoesqueléticos: fraqueza muscular
• Neurológicos/psiquiátricos
  • Amnésia
  • Sonolência
  • Tonturas
  • Sedação
  • Euforia
  • Ataxia
• Respiratórios: depressão respiratória
• Dermatológicos: rash
• Geniturinários: dificuldade na micção

Precauções

• Critérios de Beers: aumento do risco de delirium, sedação e quedas nos idosos
• Apresentam risco de abuso: podem causar euforia com risco de dependência e sintomas de abstinência
• Substâncias controladas pela FDA C-IV
• Alerta “black-box” da FDA: A utilização concomitante de benzodiazepinas e opioides pode resultar em sedação profunda, depressão respiratória, coma ou morte.

Contraindicações

• Idade:
  • < 6 meses: diazepam oral
  • Prematuros: lorazepam injetável devido ao teor de álcool benzílico
• Insuficiência hepática grave (clonazepam e diazepam)
• Miastenia gravis
• Respiratórias:
  • Apneia do sono
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Bronquite
• Oftálmicas:
  • Glaucoma de ângulo fechado
  • Glaucoma de ângulo aberto não tratado

Interações farmacológicas

• Evitar outros depressores do SNC e sedativos (por exemplo, opioides, barbitúricos, etanol)
• Está contraindicada a utilização de inibidores fortes da CYP3A4 ou CYP2C19 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol) → ↑ níveis das benzodiazepinas
• Indutores fortes da CYP3A4 ou CYP2C19 → ↓ níveis das benzodiazepinas

Overdose

Estes fármacos raramente provocam overdose isoladamente. Quando combinadas com outras classes farmacológicas, como o álcool e opioides, há um risco muito maior de toxicidade.

• Sintomas de overdose:
  • Fala arrastada e sonolência
  • Hipotensão
  • Depressão respiratória
  • Coma
  • Paragem cardiorrespiratória
• Tratamento:
  • Fármaco reversor: flumazenil
    • Antagonista das benzodiazepinas
    • Cuidado com o potencial de crises epiléticas em doentes a realizar tratamentos de longo prazo.
  • Tratamento de suporte
    • Manter a via aérea e intubar, se necessário.
    • Administrar fluidos IV na presença de hipotensão; vasopressores se o doente não responder a fluidos
    • A bradicardia deve ser tratada farmacologicamente (por exemplo, atropina).

Relevância Clínica

A seguir encontram-se listadas as utilizações terapêuticas das benzodiazepinas:

• Perturbações de ansiedade: doenças mentais que (combinadas) são o tipo mais prevalente de patologia psiquiátrica nos Estados Unidos. Estas perturbações são caracterizados por preocupação e medo excessivos. Exemplos incluem a perturbação de ansiedade de separação, mutismo seletivo, fobias específicas, perturbação de ansiedade social, perturbação de pânico, agorafobia, pertrubação de ansiedade generalizada, perturbação de ansiedade induzida por uma substância ou medicação e perturbação de ansiedade causada por outra condição médica.
• Perturbação de pânico: envolve ataques de pânico recorrentes e inesperados (sem fator desencadeante). Estes ataques ocorrem com uma sensação súbita de medo ou desconforto intenso, que atinge o pico em minutos e podem estar associados a sintomas como hipersudorese, palpitações, medo, náuseas e dispneia.
• Abstinência alcoólica: conjunto de sintomas que se manifestam com a interrupção abrupta do consumo de etanol, após uma ingestão regular por um longo período de tempo. Os sintomas de abstinência alcoólica consistem em hiperatividade autonómica, alucinações, ansiedade, agitação e tremores. Podem ocorrer complicações fatais, como crises epiléticas, delirium e síndrome de Wernicke-Korsakoff.