Azóis

Classificação

Os azóis são um grupo de fármacos antifúngicos amplamente utilizados, que podem ser classificados em 2 subgrupos:

• Imidazóis:
  • Cetoconazol (raramente utilizado de forma sistémica devido à maior toxicidade/menor eficácia do que os triazóis)
  • Miconazol (somente tópico)
  • Clotrimazol (somente tópico)
• Triazóis:
  • Fluconazol
  • Itraconazol
  • Voriconazol
  • Posaconazol
  • Isavuconazol

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• Todos os azóis contêm um anel azólico de 5 elementos com nitrogénio.
• Os imidazóis têm 2 átomos de nitrogénio no anel azol.
• Os triazóis têm 3 átomos de nitrogénio no anel azol.

Mecanismo de ação

Os azóis provocam a deterioração da membrana da célula fúngica, inibindo a produção de ergosterol.

• Ergosterol:
  • É um componente fundamental das membranas das células fúngicas (equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
  • É sintetizado pela lanosterol 14-α-desmetilase, uma enzima fúngica CYP450 que converte lanosterol em ergosterol:
    • Os azóis têm uma afinidade maior por enzimas fúngicas do que por enzimas humanas.
    • Os triazóis têm uma melhor afinidade seletiva para enzimas fúngicas do que os imidazóis.
• Os azóis inibem a lanosterol 14-α-desmetilase → inibe a produção de ergosterol
• Sem nova produção de ergosterol:
  • Os fungos são incapazes de manter a membrana celular ou criar novas membranas.
  • ↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise celular
• Os azóis são habitualmente considerados fungistáticos.

Farmacocinética

Os azóis apresentam farmacocinéticas distintas (e, por vezes, complexas).

Absorção

• Boa absorção oral:
  • Fluconazol
  • Voriconazol
  • Posaconazol
• Absorção variável:
  • Itraconazol
  • Cetoconazol

Distribuição

• Grandes volumes de distribuição → os fármacos acumulam-se nos tecidos por todo o corpo
• São todos amplamente distribuídos nos tecidos (exceto no LCR e urina).
• Fármacos excretados na urina e no LCR:
  • Urina: fluconazol (devido à excreção significativa como fármaco inalterado)
  • LCR: fluconazol, voriconazol
• Os azóis são teratogénicos para o feto em desenvolvimento e os azóis sistémicos estão contraindicados na gravidez.

Indicações

Os azóis apresentam uma grande variedade de utilizações e indicações específicas para cada fármaco.

Imidazóis

• Clotrimazol (Lotrimin ^®) (apenas uso tópico):
  • Candidíase (incluindo candidíase vaginal) por Candida albicans
  • Tinea pedis (pé de atleta)
  • Tinea cruris (“jock itch”): afeta habitualmente a virilha
  • Tinea corporis (micose): em qualquer parte do corpo
• Miconazol (Monistat ^®) (somente uso tópico): candidíase vaginal
• Cetoconazol:
  • Usar apenas quando ambos:
    • Não se encontra disponível outra terapêutica antifúngica eficaz/tolerada.
    • Os benefícios da sua utilização superam os riscos.
  • Uso potencial em infeções fúngicas sistémicas:
    • Blastomicose
    • Histoplasmose
    • Coccidioidomicose

Triazóis

Para além das indicações específicas referidas abaixo, a maioria dos triazóis também pode ser utilizada como profilaxia contra infeções fúngicas em indivíduos imunodeprimidos.

• Fluconazol: boa atividade contra leveduras (por exemplo, Candida), nenhuma atividade significativa contra fungos (por exemplo, Aspergillus):
  • Candidíase de microorganismos suscetíveis, como C. albicans (C. krusei e C. glabrata são tipicamente resistentes ao fluconazol):
    • Infeções mucocutâneas (agente de 1ª linha): esofágica, orofaríngea e vaginal
    • Peritoneal
    • Infeções do trato urinário
    • Pneumonia
    • Infeções sistémicas (por exemplo, candidemia)
  • Infeções por Cryptococcus:
    • Meningite
    • Pneumonia
  • Coccidioidomicose
• Itraconazol: boa atividade contra fungos dimórficos (fungo existente como bolor e levedura):
  • Blastomicose:
    • Agente de 1ª linha nos casos ligeiros a moderados
    • Utilizado em casos graves como descalada terapêutica após um esquema com anfotericina B
  • Histoplasmose (agente de 1ª linha nos casos ligeiros a moderados)
  • Infeções por esporotrix
  • Onicomicose
  • Candidíase
• Voriconazol: eficácia semelhante ao itraconazol contra fungos dimórficos:
  • Aspergilose (agente de 1ª linha)
  • Infeções por Candida (incluindo infeções devido a espécies resistentes ao fluconazol):
    • Candidíase mucocutânea
    • Candidemia
    • Infeções disseminadas no coração, abdómen, rim, bexiga e feridas
  • Infeções graves causadas por:
    • Scedosporium spp.
    • Fusarium spp.
• Posaconazol e isavuconazol: espectro mais amplo de azóis:
  • Candidíase (incluindo estirpes resistentes ao fluconazol)
  • Aspergilose (agente de 2ª linha)
  • Mucormicose

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Desconforto GI: náuseas, vómitos e/ou diarreia
• Sintomas dermatológicos:
  • Fotossensibilidade
  • Rash
  • Alopecia
• Hepatotoxicidade:
  • Possível com todos os azóis
  • Varia de um ligeiro ↑ das transaminases (aproximadamente 5-10% dos indivíduos) a hepatite/insuficiência hepática fulminante
• Cetoconazol:
  • Insuficiência adrenal: hipertensão, hipocaliemia e alcalose
  • O mais hepatotóxico e com mais impacto nos sintomas gastrointestinais
• Itraconazol:
  • Hipocaliemia
  • Insuficiência cardíaca
• Voriconazol:
  • Alterações da visão:
    • Pode incluir alguma perda de visão, flashes de luz, fotofobia e/ou discromatopsia
    • Normalmente acontece cerca de 30 minutos após a administração e dura entre 30 a 60 minutos
    • Observadas em 20%–30% dos pacientes
  • Neurotoxicidade:
    • Alucinações visuais
    • Confusão e/ou agitação
    • Mioclonias
    • Neuropatia desmielinizante nas extremidades inferiores (extremamente rara, afeta frequentemente pacientes que também estão medicados com tacrolimus)
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Fotossensibilidade
  • Periostite (inflamação do periósteo (tecido conjuntivo que rodeia o osso))
• Posaconazol e isavuconazol: apresentam menos efeitos colaterais e são mais bem tolerados que o voriconazol

Contraindicações

• Hipersensibilidade aos azóis
• Doença hepática
• Coadministração de fármacos que afetam enzimas CYP relevantes:
  • Como existem inúmeras interações medicamentosas para os azóis, os fármacos devem ser avaliados cuidadosamente para evitar a toxicidade ou subdosagem.
  • É uma realidade comum nos indivíduos imunodeprimidos (frequentemente polimedicados e sob maior risco de infeções fúngicas)
• Insuficiência cardíaca (itraconazol)
• Arritmias (voriconazol e cetoconazol)
• Insuficiência adrenal (voriconazol e cetoconazol)
• Gravidez

Monitorização

• As concentrações séricas de azóis devem ser monitorizadas com frequência (recomendada para o itraconazol, voriconazol e posaconazol)
• Monitorização das transaminases (sobretudo com voriconazol e cetoconazol)
• Monitorização da função adrenal

Mecanismos de Resistência

Os mecanismos mais comuns que contribuem para a resistência antifúngica incluem:

• Mutação do local alvo do fármaco → ↓ afinidade do fármaco para lanosterol 14-α-desmetilase → ↓ inibição
• ↑ Bombas de efluxo → menos fármaco dentro da célula fúngica
• Captação reduzida do fármaco → menos fármaco dentro da célula fúngica
• A enzima alvo é superproduzida.

Comparação de Antifúngicos