Ataxia de Friedreich

Descrição Geral

Definições

• Ataxia: movimentos anormais e descoordenados
• Ataxias hereditárias: grupo heterogéneo de condições hereditárias com ataxia como sintoma cardinal, geralmente secundária a lesão ou disfunção do cerebelo
• Ataxia de Friedreich (FA, pela sigla em inglês): doença autossómica recessiva caracterizada por degeneração espinocerebelar

Genética e Fisiopatologia

• Uma mutação no gene FXN do cromossomo 9 resulta numa expansão repetida de trinucleotídeos guanina-adenina-adenina (GAA).
  • Normalmente, a sequência GAA dentro do gene FXN é repetida 7-34 vezes.
  • Na FA, a sequência é repetida aproximadamente 70-1.300 vezes.
• Esta expansão de repetição tripla causa a supressão do gene e reduz a produção de uma proteína chamada frataxina para 5%–35% do normal.
  • A frataxina é uma proteína mitocondrial e uma parte fundamental da produção de trifosfato de adenosina (ATP, pela sigla em inglês).
  • A deficiência de frataxina leva ao dano celular através de diferentes mecanismos.
  • As células mais frequentemente danificadas pela deficiência de frataxina incluem neurónios, células miocárdicas e células beta pancreáticas.
  • A principal patogénese neuronal é a morte de neurónios de distal para proximal, conhecida como o fenómeno “dying back”.
  • Os locais primários de envolvimento neural incluem nervos periféricos, as colunas dorsais, o trato corticoespinhal e os tratos espinocerebelares laterais e ventrais.

Epidemiologia

• Ataxia autossómica recessiva mais comum (50% dos casos)
• Incidência nos Estados Unidos: 1 em 40.000
• Mais comum em caucasianos
• Início dos sintomas geralmente < 20 anos

Apresentação Clínica

Características neurológicas

• Tríade (altamente sugestiva): ataxia + arreflexia + reflexos plantares extensores
• Ataxia da marcha:
  • Geralmente o sintoma de apresentação na adolescência
  • Afeta ambos os membros inferiores
  • Piora progressivamente para marcha lenta e desajeitada após o desenvolvimento prévio de caminhada normal
  • Uma combinação de 2 tipos de marcha:
    • Cerebelar: mudança de posição constante e marcha de base ampla para manter o equilíbrio
    • Défice sensitivo: exacerba a marcha de base larga, marcha com arrastamento dos pés
• Outros sintomas incluem:
  • Fraqueza motora
  • Perda de vibração e sensação de posição; perda eventual do toque leve, dor e temperatura
  • Perda dos reflexos osteo-tendionosos
  • Reflexos plantares extensores
  • Ataxia do tronco e braços
  • Tremor facial e dos músculos dos braços
  • Dependência de cadeira de rodas na 1ª e 2ª década de vida
  • Disartria e disfagia

Características não neurológicas

• Cifoescoliose (até 80%)
• Cardiomiopatia hipertrófica (> 50%): sinais de hipertrofia ventricular, como sopro de ejeção sistólico
• Diabetes mellitus (aproximadamente 10%)
• Pés cavos (“pé oco”) e/ou pés equinovaros (“clubfoot”)
• Perda visual e auditiva
• Défice cognitivo ligeiro

Diagnóstico

Testes genéticos

• Confirma o diagnóstico
• Indicações:
  • Diagnóstico pré-natal para pais com uma criança afetada
  • Qualquer doente com suspeita de ter a doença

Imagiologia

• Ressonância magnética (RM) (imagem de escolha):
  • Atrofia da medula espinhal cervical com evidência mínima de atrofia cerebelar
  • A atrofia cerebelar é um achado tardio.
• Eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma para procurar sinais de cardiomiopatia hipertrófica
• Glicose sérica para testar diabetes mellitus
• Estudos de condução nervosa podem mostrar uma ligeira redução na velocidade.

Tratamento

• Sem tratamento definitivo
• Intervenção multidisciplinar (por exemplo, neurologia, medicina física, cardiologia, ortopedia, endocrinologia)
• A implementação precoce de terapia ocupacional e fisioterapia ajuda a preservar a função.
• Omaveloxolona:
  • Aprovada em 2023
  • Utilizada para abrandar a progressão da doença
• Prognóstico:
  • A idade média de morte é de 37 anos.
  • Números mais altos de repetições GAA estão associados ao início mais precoce da doença e a uma maior probabilidade de cardiomiopatia e diabetes.
  • A cardiomiopatia é a causa mais frequente de morte.
  • As mulheres têm um prognóstico significativamente melhor.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial para FA inclui as seguintes condições:

• Ataxia-telangiectasia hereditária (AT, pel sigla em inglês): ataxia cerebelar degenerativa com malformações vasculares oculocutâneas (telangiectasias) e máculas “café-com-leite”. Geneticamente herdada e transmitida num padrão autossómico recessivo. Os doentes apresentam marcha invulgar de base estreita, ao contrário da FA, onde a marcha é de base ampla. Há uma incidência elevada de cancro em doentes com AT (principalmente leucemia e linfoma). Não há tratamentos curativos e o prognóstico é desfavorável. A idade média de morte para doentes com AT é de 25 anos.
• Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT, pela sigla em inglês): espectro de condições geneticamente herdadas que afetam os nervos periféricos. Os sintomas clínicos comuns incluem neuropatia periférica progressiva, fraqueza distal e atrofia muscular. Os testes genéticos e eletromiografia são importantes ferramentas de diagnóstico para detetar esta condição. O tratamento é de suporte. Embora seja comum ficar dependente de uma cadeira de rodas, a maioria dos doentes mantém a capacidade de deambulação e a esperança média de vida não é reduzida.
• Ataxia com deficiência de vitamina E: embora frequentemente observada em doentes com défices alimentares, existe uma forma genética desta condição causada por mutações no gene da proteína de transferência de alfa-tocoferol. Esta mutação é herdada num padrão autossómico recessivo, muito semelhante à FA. Assim como a AF, pode apresentar neuropatia e perda da marcha normal. Além disso, a condição apresenta achados cutâneos, como retinite pigmentosa. O tratamento nestes doentes com altas doses de vitamina E é curativo.