Asma

Definição e Epidemiologia

Definição

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas:

• Com envolvimento de diversas células e elementos celulares (mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, linfócitos T, macrófagos e células epiteliais)
• Caracterizada por episódios recorrentes de tosse, sibilância, dispneia e aperto torácico
• Associada a obstrução episódica do fluxo aéreo, frequentemente reversível (espontaneamente ou com tratamento)

Epidemiologia

• Afeta cerca de 8% da população nos Estados Unidos
• Doença crónica mais comum da infância com pico de apresentação aos 3 anos de idade
• A razão homem/mulher é de 2:1 na infância, mas inverte no final da idade adulta.
• Alguns casos de asma na infância resolvem na adolescência, mas, em indivíduos com asma grave, esta mantém-se na idade adulta.

Etiologia

Fatores predisponentes para asma

• Fatores de risco do hospedeiro:
  • Genética
    • Estudos familiares revelam hereditariedade na asma.
    • A influência ambiental e de múltiplos genes complica os estudos genéticos.
  • Atopia
    • Predisposição genética para a produção de anticorpos imunoglobulina E (IgE) na exposição ao alergénio
    • Fator de risco forte para asma
  • Fatores perinatais (aumento do risco de asma)
    • Prematuridade ao nascimento
    • Anomalia da função pulmonar neonatal ou precoce
  • Sexo
    • A asma é mais comum em rapazes antes da puberdade.
    • Proporção de 1:1 na idade adulta, com as mulheres mais afetadas aos 40 anos
    • Não é claro se as hormonas sexuais estão associadas ao desenvolvimento de asma
  • Obesidade: ↑ risco de asma
• Fatores maternos
  • Diminuição do risco de asma:
    • Aumento da idade materna no parto (> 30 anos)
    • Aleitamento materno: ↓ sibilância nos primeiros 2 anos de vida
  • Aumento do risco de asma:
    • Dieta materna: pobre em vitamina D e ácidos gordos poli-insaturados ómega-3
    • Asma materna mal controlada
    • Exposição pré-natal ao tabagismo materno
• Fatores ambientais
  • Infeções respiratórias no início da vida:
    • 40% desenvolvem asma/sibilância mais tardiamente.
    • Geralmente por vírus sincicial respiratório, rinovírus humano
  • Poluição: residência próxima de uma estrada principal e ↑ dióxido de nitrogénio → ↑ asma
  • Tabagismo (incluindo tabagismo passivo)
  • Exposição ocupacional (incêndios, pesticidas, agentes industriais)
  • Alergénios (fungos, ácaros, alergénios de baratas)
  • Exposição precoce a alergénios de animais de estimação:
    • Resultados variados
    • Proteção pela diminuição da sensibilização a alergénios de animais de estimação
    • Em alguns casos, desenvolve-se asma, possivelmente por influência de outras exposições (tabaco, poluição).

Desencadeantes de asma

Na asma estabelecida, existem diversos fatores desencadeantes que podem exacerbar os sintomas. Estes incluem:

• Ambientais e induzidos por fármacos:
  • Alergénios
  • Ar frio
  • Tintas e fumos
  • Gases irritantes
  • Poluição atmosférica
  • Fármacos (betabloqueadores e aspirina)
• Endócrinos:
  • Hormonas pré-menstruais
  • Tirotoxicose
  • Hipotiroidismo
• Comportamentais e psicológicos:
  • Exercício físico
  • Hiperventilação
  • Stress
• Outros:
  • Infeções do trato respiratório superior
  • Refluxo gastroesofágico

Fisiopatologia

Resposta inflamatória predominante

• Exposição inicial ao antigénio:
  • Promove a diferenciação de células T naíve em células T auxiliares (Th, pela sigla em inglês) 2
  • Seguida pela produção de anticorpos IgE, que se ligam a mastócitos e basófilos (prontos para responder à reexposição ao antigénio)
• Fase inicial: inalação de antigénio (apresentado pelas células dendríticas): desgranulação de mastócitos e basófilos ligados a IgE (reação de fase inicial) → libertação de mediadores (prostaglandina D₂, histamina, leucotrienos) → contração do músculo liso das vias aéreas → contração das vias aéreas
• Fase tardia: recrutamento de células inflamatórias: células Th2 → produção de mediadores e citocinas
  • IL-5: ↑ diferenciação de eosinófilos (que migram para os pulmões)
  • IL-3, IL-4 e fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) prolongam a sobrevivência dos eosinófilos.
  • A IL-4 também contribui para a diferenciação de células T e produção de IgE.
  • A IL-13 aumenta as glândulas mucosas, a fibrose das vias aéreas e a remodelação.
  • Os eosinófilos (as células mais proeminentes) aumentam a libertação de mediadores inflamatórios.
• Efeitos:
  • Resposta celular → inflamação das vias aéreas
  • Contração do músculo liso das vias aéreas e edema, com formação de rolhões mucosos → obstrução das vias aéreas
  • Aumento da histamina, massa muscular lisa das vias aéreas, sensibilidade das vias nervosas com constrição exagerada das vias aéreas → hiperreatividade das vias aéreas
  • As alterações estruturais (hiperplasia e hipertrofia do músculo liso, aumento da matriz extracelular) afetam a reversibilidade da obstrução → remodelação das vias aéreas

Outro mecanismo

• Não eosinofílico
• Não associado às células Th2
• Fatores ambientais (poluição, tabagismo, infeções, alergénios) → associação a respostas celulares Th1 e Th17 → inflamação neutrofílica e hiperreatividade das vias aéreas
• Inflamação neutrofílica:
  • Contagem elevada de neutrófilos na expetoração
  • Associada a exacerbações graves de asma
  • Frequentemente difícil de tratar e menos responsiva aos corticosteróides

Heterogeneidade da asma

• Tipos de asma com base em desencadeantes e etiologia:
  • Asma alérgica (atópica) ou extrínseca
    • Tipicamente prevalente na infância
    • Desencadeada por alergénios ambientais
  • Asma não alérgica ou intrínseca
    • Início na idade adulta
    • Vários desencadeantes: infeção, exercício, aspirina
• Atualmente, acredita-se que a asma apresente mais fenótipos, com uma classificação baseada no mecanismo fisiopatológico subjacente:
  • Inflamação mediada por Th2 (T2 alta): associada a eosinofilia e resposta a corticosteróides
  • Não-Th2 (não-T2): sem eosinofilia, com neutrófilos na expetoração (ou eosinófilos e neutrófilos normais) e sem resposta a corticosteróides
• Implicação: Existem opções de tratamento disponíveis e em desenvolvimento com base na fisiopatologia.

Apresentação Clínica

Sintomas

• Sibilância recorrente
• Dispneia: aperto/sensação de peso torácico
• Tosse:
  • Pode ser seca ou produtiva (com expetoração)
  • Pior à noite e nas primeiras horas da manhã
• Episódica, pode resolver espontaneamente ou com tratamento
• Os sintomas ocorrem com desencadeantes característicos (i.e., alergénios, ar frio).

Sinais

• Assintomático quando a asma está controlada
• Quando sintomático:
  • Taquipneia, taquicardia
  • Sibilos expiratórios ± inspiratórios e roncos
  • Prolongamento da fase expiratória

Classificação da asma com base na gravidade

Diagnóstico

Achados clínicos

• Estão presentes episódios recorrentes de obstrução do fluxo aéreo ou hiperreatividade das vias aéreas.
• A obstrução do fluxo de ar é, pelo menos, parcialmente reversível.
• São excluídos diagnósticos alternativos.

Testes de função pulmonar

• Espirometria:
  • Inalação máxima seguida de exalação rápida e vigorosa (pelo menos 6 segundos)
  • Medidas:
    • VEF1 (volume expiratório forçado no 1.º segundo)
    • CVF (capacidade vital forçada ou volume máximo exalado com esforço máximo)
  • ↓ VEF1 e relação VEF1/CVF < 0,70 (sugere obstrução das vias aéreas)
• Resposta broncodilatadora:
  • Administração de broncodilatador nebulizado ou 2 – 4 inalações (e.g., albuterol) e, após 15 minutos, realizar nova espirometria
  • Aumento do VEF1 em > 12% e 200 mL (resposta ao broncodilatador)
• Pico de fluxo expiratório (PEF, pela sigla em inglês):
  • Inalação máxima e, em seguida, exalação rápida e vigorosa (< 2 segundos) no medidor de pico de fluxo
  • Durante os sintomas é obtido um único pico de fluxo.
  • Os resultados são comparados com os valores médios normais (com base na altura e idade)
  • Após a administração de broncodilatador, a melhoria > 20% sugere obstrução reversível das vias aéreas (favorece o diagnóstico de asma)
  • Utilizado mais frequentemente em contexto de monitorização do que diagnóstico
• Teste de broncoprovocação:
  • É provocado um estímulo (metacolina, exercício, histamina, manitol inalado) para desencadear a broncoconstrição.
  • Redução ≥ 20% no VEF1 com o teste de broncoprovocação (hiperreatividade das vias aéreas)
• Oscilometria de impulso (OSI):
  • Para crianças < 5 anos ou indivíduos que não conseguem realizar uma espirometria
  • Medição passiva da mecânica pulmonar
  • Requer cooperação mínima do paciente, mas não está disponível para muitos profissionais

Óxido nítrico exalado

• Medição de óxido nítrico quando o paciente exala o ar
• Racional do teste: a inflamação eosinofílica das vias aéreas regula positivamente a sintase do óxido nítrico → ↑ quantidade da fração de óxido nítrico exalado (FENO, pela sigla em inglês)
• FENO > 50 partes por bilhão:
  • Indica inflamação eosinofílica das vias aéreas
  • Melhora com corticosteróide inalado (CSI)
• Limitações:
  • A asma nem sempre ocorre por inflamação eosinofílica das vias aéreas.
  • FENO diminuído: não permite excluir o uso de CSI (porque existe benefício mesmo na asma ligeira)
  • Afetado pelo tabagismo, atopia, idade e sexo

Raio-x do tórax

• Exclusão de outros diagnósticos (pneumotórax ou pneumonia nas exacerbações)
• Normal na asma ligeira
• Pode revelar hiperinsuflação na asma grave (aplanamento do diafragma, aumento dos espaços intercostais)
• Indicado em apresentações atípicas da asma (febre, crepitações, hipoxemia)

Exames adicionais

• Nenhuma análise sanguínea consegue confirmar o diagnóstico de asma.
• Hemograma completo: pode revelar eosinofilia (sugerindo asma atópica)
• Nível de IgE:
  • Asma moderada a grave
  • Quando é considerado o tratamento com anticorpos monoclonais anti-IgE
• Testes de alergias: podem determinar desencadeantes alérgicos e ajudar a fornecer medidas de evicção de alergénios
• Nível de alfa-1 antitripsina: deteta défice de alfa-1 antitripsina (para pacientes com obstrução persistente das vias aéreas)
• Biomarcadores:
  • Eosinófilos na expetoração: podem ser utilizados como biomarcadores para a asma com T2 alta
  • Periostina: biomarcador para inflamação eosinofílica apesar do uso de corticosteróides
• Teste do cloro no suor:
  • Em crianças com sintomas respiratórios persistentes, para excluir a presença de fibrose quística
  • Baixo limiar para a realização do teste devido às implicações da doença ao longo da vida
• Gasimetria arterial (na exacerbação da asma grave):
  • Realizar quando saturação de oxigénio < 94%, ausência de resposta broncodilatadora, alteração(ões) do estado de consciência
  • Achados iniciais: hipóxia (diminuição do oxigénio), hipocapnia (pela hiperventilação), ↑ pH
  • Insuficiência respiratória: hipóxia, hipercapnia, ↓ pH (acidose respiratória)

Tratamento

Tratamento não farmacológico

• Educação do paciente:
  • Sintomas de asma
  • Indicações e técnica adequada no uso inaladores de broncodilatadores e corticosteróides
  • Discussão do plano de ação da asma (monitorização do PEF e ação correspondente)
• Objetivos:
  • Controlo de sintomas e desencadeantes
  • Redução de riscos e complicações futuras
• Cessação tabágica
• Atualização de vacinas contra influenza e pneumococo.

Tratamento farmacológico e invasivo

• Para o tratamento de exacerbações agudas:
  • Beta 2-agonistas de curta ação (SABA, pela sigla em inglês): para a asma induzida pelo exercício ou exacerbação da asma
  • Beta2-agonistas de longa ação (LABA, pela sigla em inglês): corticosteróides inalados em baixa dose; o formoterol pode ser utilizado para alívio sintomático agudo (normas Global Initiative for Asthma)
• Controladores:
  • Corticosteróides inalados (CSI): fármacos anti-inflamatórios mais eficazes para a asma
  • Corticosteróides sistémicos:
    • Recomendado tratamento de curto prazo (< 7 dias)
    • Desmame necessário se > 2 semanas
  • Antagonistas do recetor de leucotrienos (ARLT) e inibidores da 5-lipoxigenase:
    • Broncoespasmo induzido pelo exercício
    • Asma persistente ligeira + rinite alérgica
    • Asma + doença respiratória exacerbada pela aspirina
• Anticorpos monoclonais para a asma grave:
  • Anticorpo IgE ou anti-IgE: omalizumab
  • Antagonista IL-5: mepolizumab, reslizumab
  • Antagonista do recetor da IL-5: benralizumab
  • Antagonista do recetor anti-IL-4: dupilumab
• Termoplastia brônquica:
  • Ablação dos músculos lisos brônquicos através da aplicação de calor durante a broncoscopia
  • Comporta riscos associados ao procedimento; apenas melhoria ligeira da asma
  • Critérios de seleção rigorosos (incluindo pacientes que não respondem ao máximo tratamento farmacológico)

Tratamento de emergência

O tratamento de emergência é utilizado numa exacerbação grave da asma (e não como resposta ao tratamento inicial em ambulatório)

• Alvo de oxigenoterapia: 93%–95% de saturação de oxigénio (adultos)
• Tratamento inalatório:
  • Alta dose de SABA via nebulizador ou câmara expansora
  • Nebulização de ipratrópio se ausência de resposta aos beta2-agonistas
  • Administração de alta dose de CSI na 1.ª hora
• Fármaco(s) endovenoso(s):
  • Corticosteróides EV:
    • Se não existir melhoria consistente da asma após o tratamento com SABA
    • Se existir exacerbação apesar do tratamento diário oral contínuo com corticosteróides
    • Se a exacerbação for recorrente após a descontinuação recente de corticosteróides sistémicos
  • Considerar sulfato de magnésio EV (1 dose):
    • Diminui os internamentos hospitalares em alguns pacientes
    • Não é utilizado de forma rotineira nas exacerbações da asma
    • Contraindicado na insuficiência renal
• Entubação endotraqueal e ventilação mecânica em caso de insuficiência respiratória iminente:
  • Alterações do estado de consciência (confusão, agitação ou sonolência)
  • Silêncio auscultatório
  • Fadiga respiratória (frequência respiratória > 30/min, frequência cardíaca > 120/min, utilização de músculos acessórios)
  • Acidose respiratória com aumento da hipercapnia
  • Baixa saturação de oxigénio (< 92%) apesar de alto fluxo de oxigénio
• Melhoria do PEF > 80% e resolução dos sintomas: alta

Normas de Tratamento

National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP)

• Atualizado em 2020
• Base da gravidade da doença:
  • Sintomas, limitação da atividade, uso de SABA, função pulmonar
  • Inclui valores espirométricos na determinação da gravidade (asma intermitente a persistente)
  • Abordagem por etapas (etapas 1-6) na iniciação e continuação da medicação com base na gravidade
• Resumo das etapas:
  • Etapa 1 (intermitente) começa com SABA conforme necessário.
  • Etapas 2-4:
    • A terapêutica de manutenção progride de monoterapia com ICS para ICS/formoterol.
    • Quando necessário, a terapêutica progride de SABA para ICS/formoterol.
  • As etapas 5-6 (persistência grave) incluem medidas adicionais:
    • Aumento da dose de ICS/LABA
    • Adicionar um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA, pela sigla em inglês)
    • Adicionar corticosteroides sistémicos
• SABA: tratamento de 1.ª linha para a exacerbação aguda

Global Initiative for Asthma (GINA)

• Atualizado em 2022
• Base da gravidade: nível de tratamento (passos 1-5) necessário para controlar os sintomas e as exacerbações
• Todos os doentes realizam ICS diariamente ou conforme necessário
• ICS-formoterol:
  • Tratamento de 1.ª linha (alívio e controlo) para adultos e adolescentes > 12 anos
  • Preferido relativamente aos SABAs para alívio conforme necessário (exceto se idade < 5 anos)
• Resumo das etapas:
  • Etapa 1-2 (intermitente/permanente ligeira): terapia conforme necessário
    • Recomendado: ICS/formoterol
    • Alternativa: ICS + SABA (manutenção de ICS adicionada para a etapa 2)
  • Etapas 3-4: É utilizada terapêutica de manutenção e de recurso.
    • Recomendado: ICS/formoterol (utilizado como terapêutica de manutenção e de recurso)
    • Alternativa: Manutenção com ICS/LABA + SABA ou terapia de resgate com ICS/SABA
  • Etapa 5 (persistente grave): São consideradas opçoes adicionais.
    • ICS/LABA em dose elevada
    • Adicionar um LAMA
    • Adicionar terapêutica biológica (e.g., omalizumab)

Diagnóstico Diferencial

• Obstrução das vias aéreas superiores por tumor ou edema laríngeo: causa estridor e não sibilos. A curva fluxo-volume revela uma limitação do fluxo inspiratória e expiratória. A broncoscopia confirma o diagnóstico.
• Aspiração de corpo estranho: apresenta-se com sibilos localizados ou generalizados. A radiografia de tórax pode ser normal, revelar hiperinsuflação ou infiltrado unilateral. A broncoscopia é diagnóstica e terapêutica (remoção do corpo estranho).
• Insuficiência ventricular esquerda: sibilos acompanhados de crepitações. A história clínica, o exame físico com a radiografia de tórax, o ecocardiograma e o ECG ajudam na distinção da insuficiência cardíaca congestiva.
• Disfunção das cordas vocais: apresenta-se com sibilos, tosse e dispneia. A espirometria revelaria uma curva inspiratória achatada, sugestiva de obstrução extratorácica variável. A laringoscopia (gold standard) é recomendada para o diagnóstico.
• Granulomatose eosinofílica com poliangeíte: pode apresentar-se com tosse e sibilos. Esta patologia é refratária ao tratamento habitual da asma e apresenta manifestações periféricas de vasculite.
• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): manifesta-se com dispneia, tosse e sibilos. Esta condição apresenta uma forte associação com o tabagismo. Os testes de função pulmonar revelam um padrão obstrutivo sem reversibilidade significativa. O enfisema, uma forma de DPOC, também reduz a capacidade de difusão do pulmão para o monóxido de carbono (DLCO, pela sigla em inglês).