Antivirais no Tratamento da Hepatite C

Descrição Geral

Vírus da hepatite C (VHC)

• Vírus de RNA de cadeira simples
• Família: Flaviviridae
• Transmissão:
  • Parentérica
    • Sangue e derivados
    • Utilização de fármacos intravenosos
  • Perinatal
  • Relação sexual
• A infeção pode levar a:
  • Hepatite aguda e crónica
  • Cirrose
  • Carcinoma hepatocelular (CHC)

Proteínas virais

O RNA do vírus da hepatite C codifica:

• 3 proteínas estruturais:
  • Núcleo (contém RNA viral)
  • Envelope 1 (E1) e envelope 2 (E2) no envelope lipídico
• 6 proteínas não estruturais (NS) (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B)
  • Importantes na adesão, na replicação, na tradução e processamento de RNA e na montagem e libertação virais
  • Alvos dos agentes antivirais mais recentes

Regimes de tratamento

• Infeção aguda: anteriormente com interferão alfa (IFN-α) e ribavirina:
  • As recomendações atuais são semelhantes às do tratamento da infeção crónica por VHC (regime de antivíricos de ação directa).
  • Quando é detetada viremia, recomenda-se um regime pangenotípico.
  • Em certos locais onde o tratamento sem interferão não está disponível, o IFN-α continua a ser utilizado.
• Infeção crónica:
  • Dependente do genótipo, da presença de cirrose e se houve tratamento prévio
  • Tratamentos utilizados anteriormente:
    • IFN-α
    • Ribavirina
  • Agora substituído por antivirais de ação direta (DAVs, pela sigla em inglês):
    • Inibidores da protease NS3/4A
    • Inibidores da NS5A
    • Inibidores da RNA polimerase NS5B
  • Os antivirais de ação direta são habitualmente administrados em regime de terapêutica combinada.
    • > 90% de taxa de sucesso
    • Sem efeitos adversos significativos

IFN-α

Química

O interferão é uma proteína de sinalização pertencente à família das citocinas.

Mecanismo de ação

O IFN-α atua através de vários mecanismos:

• Induz sinais intracelulares responsáveis pela inibição do vírus:
  • Entrada na célula
  • Processamento de proteínas
  • Replicação
• Regula o sistema imune:
  • ↑ Expressão de moléculas de MHC
  • ↑ Atividade fagocítica
  • ↑ Sobrevivência, proliferação e atividade de células citotóxicas T CD8+ e células “natural killer” → lise das células infetadas

Farmacocinética

• Absorção:
  • Disponível nas formulações IV, IM e SC
  • Baixa biodisponibilidade oral
  • A absorção é lenta.
• Metabolismo: sofre proteólise por proteases endógenas
• Excreção: renal e biliar

Indicações

• Hepatite:
  • Hepatite B crónica
  • Hepatite C
    • Aguda
    • Crónica (em combinação com a ribavirina)
  • Hepatite D crónica
  • Hepatite E crónica
• Neoplasias, como:
  • Linfoma não Hodgkin (LNH)
  • Melanoma maligno
  • Leucemia de células em cabeleira (HCL, pela sigla em inglês)
  • Sarcoma de Kaposi
  • Condylomata acuminata
  • Linfoma folicular
• Outras doenças hematológicas:
  • Policitemia vera (PV)
  • Trombocitopenia essencial

Efeitos adversos

• Síndrome semelhante à gripe
  • Cefaleia
  • Febre e arrepios
  • Mialgia
  • Mal-estar
• ↑ transitório das enzimas hepáticas após 8-10 semanas de tratamento
• Se terapêutica prolongada:
  • Efeitos do SNC
    • Perturbações do humor
    • Convulsões
    • Confusão
    • Pensamentos suicidas
  • Supressão medular
    • Neutropenia
    • Trombocitopenia
    • Anemia
  • Indução de autoanticorpos e doença autoimune
  • Infeções bacterianas/víricas/fúngicas graves
  • Doenças isquémicas e hemorrágicas

Contraindicações

• Doença hepática descompensada
• Doenças autoimunes
• História prévia de arritmia cardíaca
• Crises convulsivas não controladas
• Gravidez

Interações farmacológicas

• ↑ Níveis séricos de:
  • Metadona
  • Teofilina
• ↑ Risco de insuficiência hepática → didanosina
• ↑ Risco de mielossupressão com:
  • Zidovudina
  • Clozapina

Ribavirina

Química

• Análogo da guanosina
• Pró-fármaco → metabolizado na forma ativa no interior das células

Mecanismo de ação

• Assemelha-se à guanosina → interfere na síntese do trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês)
• Inibe a polimerase dependente de RNA viral de alguns vírus
• Resulta na inibição da:
  • Replicação viral (DNA e RNA)
  • Síntese das proteínas virais

Farmacocinética

• Absorção:
  • Absorvido rapidamente
  • Biodisponibilidade:
    • ↑ com refeições ricas em gordura
    • ↓ com antiácidos
• Distribuição:
  • Amplamente distribuído
  • Não ligado a proteínas
• Metabolismo: hepático e intracelular (forma metabolitos ativos)
• Excreção:
  • Urina (primária)
  • Fezes

Indicações

• Hepatite viral:
  • Hepatite C crónica (em combinação com IFN)
  • Hepatite E crónica
• Infeção pelo vírus sincicial respiratório (VSR)
• Febres hemorrágicas virais específicas (como a febre de Lassa)

Efeitos adversos

• Prurido
• Distúrbios GI
• Depressão
• Anemia hemolítica (AH) (dependente da dose)

Contraindicações

• Anemia
• Doença cardiovascular significativa (anemia grave → isquemia miocárdica)
• Disfunção renal grave
• Gravidez (teratogénico)

Interações farmacológicas

• ↑ Risco de toxicidade mitocondrial: didanosina
• Mielossupressão
  • Azatioprina
  • Zidovudina (sobretudo anemia)

Inibidores da Protease NS3A/4A

Fármacos desta classe

• Simeprevir (descontinuado nos Estados Unidos)
• Glecaprevir
• Grazoprevir
• Paritaprevir
• Voxilaprevir

Mecanismo de ação

Os inibidores da protease NS3A/4A são uma classe de fármacos que inibe a protease de serina NS3/4A, necessária para a replicação do VHC.

Farmacocinética

• Distribuição: ligado a proteínas
• Metabolizado: enzimas do citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A)
• Excreção: sobretudo nas fezes

Indicações

Os inibidores da protease NS3A/4A são utilizados (geralmente em terapêutica combinada com outro DAV) no tratamento da hepatite C crónica.

Efeitos adversos

• Náuseas
• Cefaleia
• Fadiga
• Diarreia
• Erupções cutâneas e fotossensibilidade
• Descompensação hepática
• Reativação de hepatite B (testar VHB antes do tratamento do VHC)

Interações farmacológicas

• Pode aumentar o efeito hipoglicemiante de fármacos antidiabéticos
• ↑ Concentrações séricas de algumas estatinas
• Indutores e inibidores do CYP3A4 → altera os níveis de inibidores da protease NS3A/4A

Inibidores da NS5A

Fármacos desta classe

• Daclatasvir (descontinuado nos Estados Unidos)
• Ledipasvir
• Velpatasvir
• Elbasvir
• Ombitasvir
• Pibrentasvir

Mecanismo de ação

• O mecanismo exato ainda não é conhecido.
• Liga-se a NS5A → inibe a replicação viral

Farmacocinética

• Absorção: habitualmente bem absorvido
• Distribuição: ligado a proteínas
• Metabolismo: A maioria é metabolizado pelo sistema CYP (geralmente CYP3A4).
• Eliminação: principalmente nas fezes

Indicações

Estes fármacos são utilizados (geralmente em terapêutica combinada com outro DAV) no tratamento da hepatite C crónica.

Efeitos adversos

• Cefaleia
• Fadiga
• Náuseas
• Descompensação hepática
• Reativação de hepatite B (testar VHB antes do tratamento do VHC)

Interações farmacológicas

• Pode aumentar o efeito hipoglicemiante de fármacos antidiabéticos
• ↑ Concentrações séricas de algumas estatinas
• Indutores e inibidores de CYP3A4 → alteram os níveis dos inibidores da NS5A

Inibidores da RNA Polimerase Dependente de RNA NS5B

Classificação

• Inibidores da polimerase de nucleosídeos/nucleótidos (NPIs, pela sigla em inglês): sofosbuvir
• Inibidores não nucleosídeos da polimerase (NNPIs, pela sigla em inglês): dasabuvir

Mecanismo de ação

Os inibidores da RNA polimerase dependente de RNA NS5B têm como alvo a NS5B (uma polimerase de RNA dependente de RNA).

• Os NPIs são ativados nos hepatócitos → competem com nucleótidos e são incorporados no RNA viral → não podem ser adicionados novos nucleótidos → interrupção da replicação viral
• Os NNPIs ligam-se alostericamente à NS5B → ↓ função da polimerase → inibição da replicação viral

Farmacocinética

• Distribuição: ligado a proteínas
• Metabolismo:
  • NPIs fosforilados nos hepatócitos → forma ativa
  • Dasabuvir: CYP2C8 e CYP3A
• Excreção:
  • Sofosbuvir: principalmente na urina
  • Dasabuvir: principalmente nas fezes

Indicações

Os inibidores da RNA polimerase dependente de RNA NS5B são utilizados (geralmente em terapêutica combinada com outro DAV) no tratamento da hepatite C crónica.

Efeitos adversos

• Fadiga
• Cefaleia
• Insónias
• Náuseas
• Reativação da hepatite B

Interações farmacológicas

• Pode aumentar o efeito hipoglicemiante de fármacos antidiabéticos
• ↑ Concentrações séricas de algumas estatinas
• Amiodarona → ↑ bradicardia (com sofosbuvir)