Antivirais no Tratamento da Hepatite B

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os antivirais para a hepatite B possuem estruturas semelhantes às dos nucleótidos e nucleosídeos, por isso são classificados como análogos de nucleosídeos/nucleótidos (também conhecidos com inibidores nucleosídeos/nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs)).

• Análogos de nucleótidos (ácido nucleico + açúcar + grupo fosfato) da adenosina:
  • Adefovir
  • Tenofovir
• Análogos de nucleosídeos (ácido nucleico + açúcar):
  • Citidina → lamivudina
  • Guanosina → entecavir
  • Timidina → telbivudina

Mecanismo de ação

• Impede a replicação do DNA viral
• Inibe competitivamente a DNA polimerase dependente de RNA viral (também conhecida como transcriptase reversa)
• O fármaco é fosforilado intracelularmente → incorporado com o DNA viral
• A polimerização do DNA é bloqueada → terminação da cadeia

Farmacocinética

Absorção

• Absorvida por via oral
• Tenofovir:↑ absorção com refeições ricas em gordura
• Entecavir: absorção retardada com os alimentos

Distribuição e metabolismo

• Geralmente baixa ligação a proteínas
• Metabolismo menor
• Fosforilado intracelularmente em formas ativas

Excreção

Todos os fármacos são excretados pelos rins.

Indicações

Hepatite B crónica

Indicações de tratamento:

• Sem cirrose:
  • Carga viral alta
  • Transaminases elevadas
• Com cirrose:
  • Descompensação ou insuficiência hepática aguda
  • Compensada com uma carga viral alta
  • Considerar na cirrose compensada com transaminases elevadas
• Também indicado se associada a:
  • Carcinoma hepatocelular
  • Infeção por hepatite C
  • Necessidade de terapêutica imunossupressora

Diferenças entre os fármacos:

• Adefovir:
  • Útil em infeções resistentes à lamivudina
  • De preferência administrado em combinação com outro agente
• Tenofovir:
  • Pode ser utilizado como 1ª linha em indivíduos a iniciar tratamento pela primeira vez
  • Eficaz em monoterapia
  • Útil em infeções resistentes à lamivudina
• Lamivudina:
  • Barata
  • Já não é 1ª linha devido às altas taxas de resistência
  • Opção para os indivíduos com VIH concomitante
• Entecavir:
  • Pode ser utilizado como 1ª linha em indivíduos a iniciar tratamento pela primeira vez
  • Eficaz em monoterapia
  • Baixas taxas de resistência; no entanto, apresenta alguma resistência cruzada com infeções resistentes à lamivudina
• Telbivudina:
  • Indisponível nos Estados Unidos
  • Altas taxas de resistência
  • Perfil de efeitos colaterais desfavorável

VIH

• A maioria dos agentes também atua contra o VIH (exceção: telbivudina)
• Deste grupo de fármacos, a lamivudina é o fármaco mais utilizado:
  • Pode ser administrada tanto em tratamento como profilaxia
  • Utilizada em algumas terapêuticas antirretrovirais combinadas

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Sistema nervoso:
  • Cefaleia
  • Fadiga
  • Neuropatia periférica (telbivudina)
• Sintomas gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Dor abdominal
  • Diarreia
• Musculoesquelético (em particular telbivudina):
  • Artralgias
  • Mialgias
  • Miopatia
• Hepático:
  • Acidose lática (devido à toxicidade mitocondrial)
  • Hepatomegalia com esteatose
  • Exacerbação da hepatite com a suspensão terapêutica
• Outros:
  • Citopenias
  • Nefrotoxicidade (adefovir)

Contraindicações

• Utilizar com precaução na insuficiência renal
• O entecavir não deve ser usado em infeções resistentes à lamivudina.

Interações farmacológicas

• Telbivudina: ↑ toxicidade do interferon alfa
• Fármacos que ↑ concentrações de tenofovir:
  • Antivirais (por exemplo, aciclovir, ganciclovir, cidofovir)
  • Aminoglicosídeos

Mecanismos de Resistência

• As resistências aumentam ao longo do tempo com a terapêutica de longo prazo.
• A resistência ao tratamento com NRTI pode ocorrer através de:
  • Mutações genéticas na DNA polimerase viral → alteração conformacional → ↓ incorporação do fármaco no DNA
  • Mutações que permitem um ↑ compensatório da replicação viral
• Esta resistência é devido à hepatite B:
  • ↑ Taxa de replicação
  • Ausência de função de correção
• Nota: Muitas vezes, pode ser usado um análogo de nucleosídeo nos casos de resistência a um análogo de nucleótido (e vice-versa).