Antivirais Contra o Vírus Herpes

Descrição Geral

Herpesvírus humano (HHVs, pela sigla em inglês)

• Vírus de DNA (processo de infeção semelhante):
  • Os vírus entram no núcleo da célula hospedeira.
  • O DNA viral é transcrito em mRNA via polimerase da célula hospedeira.
  • Subsequentemente, o mRNA é traduzido em proteínas específicas do vírus.
• Família Herpesviridae:
  • Subfamília: Alphaherpesvirinae:
    • Vírus Herpes simplex (VHS)-1 e VHS-2 (lesões mucocutâneas e genitais)
    • Vírus Varicela-zoster (VZV, pela sigla em inglês) (varicela)
  • Subfamília: Betaherpesvirinae:
    • Citomegalovírus (CMV)
    • HHV-6 e HHV-7 (roséola)
  • Subfamília: Gammaherpesvirinae :
    • Vírus Epstein-Barr (EBV, pela sigla em inglês) (linfoma de Burkitt e mononucleose infeciosa)
    • HHV-4
    • HHV-8 (sarcoma de Kaposi)

Agentes contra o vírus herpes

• Têm como alvo a síntese do ácido nucleico viral, inibindo a DNA polimerase
• Grupos de fármacos:
  • Análogos de nucleosídeos:
    • Aciclovir
    • Valaciclovir
    • Famciclovir
    • Ganciclovir
    • Penciclovir
  • Análogo nucleótido de citidina: cidofovir
  • Análogo de pirofosfato: foscarnet

Análogos de Nucleosídeos

Estrutura química

• Aciclovir: análogo de nucleosídeo da guanosina acíclico (o fármaco protótipo do grupo)
• Valaciclovir: pró-fármaco de éster L-valil do aciclovir
• Penciclovir, fanciclovir e ganciclovir são antivirais relacionados.

Farmacodinâmica

Aciclovir:

• A fosforilação sequencial da quinase viral (p. ex., dependente da timidina quinase (TK)) e da quinase hospedeira converte o fármaco num monofosfato e posteriormente numa porção trifosfato.
• Como a etapa inicial requer quinase viral, são apenas afetadas as células infetadas.
• As etapas permitem que o fármaco se torne um inibidor de trifosfato da DNA polimerase.
• Inibe a síntese de DNA viral:
  • O trifosfato compete com o trifosfato de desoxiguanosina (dGTP, pela sigla em inglês) pela DNA polimerase viral.
  • O trifosfato incorpora-se no DNA viral.
  • A terminação da cadeia ocorre devido à ausência de um grupo 3′-hidroxilo, impedindo a ligação de nucleosídeos.
• Mecanismo de resistência:
  • Alteração na DNA polimerase do vírus
  • Ausência ou comprometimento da TK (causado por mutações virais)

Farmacocinética

• Absorção:
  • Aciclovir:
    • Disponibilidade oral, IV e tópica
    • Baixa biodisponibilidade oral (10%–30% )
  • Valaciclovir: maior biodisponibilidade
  • Penciclovir: tópico
• Distribuição:
  • Elevada taxa de distribuição (incluindo LCR)
  • Boa penetração nos tecidos e fluidos
  • São necessárias múltiplas doses por dia devido à sua semi-vida curta
• Metabolismo: minimamente metabolizado (> 80% excretado inalterado)
• Excreção:
  • Renal por filtração glomerular e secreção tubular
  • É necessário um ajuste da dose na insuficiência renal.
  • A semi-vida de eliminação varia entre 2 a 4 horas.

Indicações

Aciclovir (e outros agentes relacionados):

• VHS
• VZV
• Prevenção do vírus herpes em indivíduos imunodeprimidos
• Uso off-label: Paralisia de Bell e prevenção de CMV em indivíduos com transplante de células-tronco hematopoiéticas de baixo risco

Efeitos adversos e contraindicações

Aciclovir:

• Efeitos adversos significativos:
  • Lesão renal aguda:
    • Uropatia obstrutiva (formação de cristais de aciclovir)
    • Nefrite intersticial
    • Acidose tubular renal
  • Nefrotoxicidade:
    • Confusão, agitação e alucinação
    • Mioclonias e tremores
  • Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) e síndrome hemolítica-urémica (SHU)
• Contraindicações: hipersensibilidade ao aciclovir

Comparação entre análogos de nucleosídeos

Cidofovir

Estrutura química

O cidofovir é um análogo de nucleótido de citidina.

Farmacodinâmica

• Tem como alvo a replicação viral, inibindo a DNA polimerase viral:
  • Ao contrário dos análogos de nucleosídeos, o cidofovir é fosforilado por enzimas celulares (quinase hospedeira), não virais.
  • Compete com o trifosfato de desoxicitidina (dCTP) pela DNA polimerase viral, para incorporação no DNA viral.
  • Quando o fármaco é incorporado ocorre a interrupção do prolongamento adicional na cadeia.
• O cidofovir tem atividade contra vírus com ausência ou comprometimento da TK, porque as enzimas virais não são necessárias.
• Mecanismo de resistência: mutação na DNA polimerase viral

Farmacocinética

• Absorção:
  • Administração IV
  • Baixa biodisponibilidade oral
• Distribuição:
  • Baixa penetração no LCR
  • O metabolito ativo (difosfato de cidofovir) é eliminado lentamente → longa semi-vida intracelular
• Metabolismo: A maior parte do fármaco é excretado de forma inalterada na urina.
• Excreção:
  • Renal
  • Filtração glomerular e secreção tubular

Indicações

• Retinite por CMV (na SIDA)
• Atividade contra:
  • Herpesvírus
  • Adenovírus
  • Poliomavírus (nefropatia por vírus BK)
  • Papilomavírus (por exemplo, verrugas, molusco contagioso)
  • Poxvírus
• Ativo contra vírus mutantes resistentes ao aciclovir e ganciclovir:
  • HSV TK-negativo
  • CMV negativo para fosfotransferase UL97

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Nefrotoxicidade:
    • Efeito adverso mais importante
    • Diminui quando administrado com solução salina IV e probenecid (bloqueia a secreção tubular renal ativa)
  • Náuseas, vómitos
  • Neutropenia
  • Irite aguda e hipotonia ocular
  • Em estudos com animais: hipospermia, carcinogénico e teratogénico
• Contraindicações:
  • Proteinúria ≥ 2+ ou proteína na urina ≥ 100 mg/dL
  • Creatinina sérica basal > 1,5 mg/dL

Foscarnet

Estrutura química

Foscarnet é um análogo de pirofosfato.

Farmacodinâmica

• Inibe a síntese do ácido nucleico viral:
  • Impede a fosforilação intracelular, necessária para a atividade antiviral
  • Liga-se reversivelmente ao local de ligação do pirofosfato da DNA polimerase viral (ou transcriptase reversa)
  • Inibe a clivagem do pirofosfato pelos desoxinucleotídeos trifosfato → interrompe o alongamento da cadeia de DNA
• Mecanismo de resistência: mutações pontuais na DNA polimerase viral

Farmacocinética

• Absorção:
  • Biodisponibilidade oral baixa
  • Formulação IV
• Distribuição:
  • Níveis vítreos semelhantes ao plasma
  • Os níveis do LCR aproximam-se de 66% do plasma.
• Metabolismo: minimamente metabolizado
• Excreção:
  • Secreção tubular e filtração glomerular
  • Aproximadamente 20% do foscarnet pode ser absorvido pelo osso.
  • Excreção diminuída nos indivíduos com doença renal

Indicações

• Infeções por CMV resistentes ao ganciclovir (SIDA ou recetores de transplante)
• Infeções mucocutâneas por VHS resistentes ao aciclovir

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Nefrotoxicidade (atenuada com administração de solução salina IV)
  • Hipocalcemia, hipomagnesemia e hipocaliemia
  • Formação de úlceras genitais
  • Neurológicas:
    • Convulsões
    • Parestesias
    • Irritabilidade
    • Cefaleia
    • Alucinações
  • Prolongamento do intervalo QT
• Contraindicações: hipersensibilidade ao foscarnet

Agentes Não Sistémicos

Docosanol

• Álcool alifático saturado de 22 carbonos
• Inibe a fusão entre a membrana plasmática da célula hospedeira e o envelope do VHS → impede a entrada do vírus nas células
• Creme tópico de docosanol 10%:
  • Venda livre
  • Reduz o tempo de cicatrização se aplicado dentro de 12 horas desde o início dos sintomas prodrómicos

Trifluridina

• Trifluorotimidina
• Mecanismo de ação:
  • Inibição da síntese do DNA viral (VHS-1, VHS-2, CMV)
  • Sofre fosforilação intracelular por enzimas da célula hospedeira → compete com o trifosfato de timidina pela DNA polimerase do vírus
• 1% solução:
  • Tratamento da queratoconjuntivite e queratite epitelial recorrente por VHS-1 ou VHS-2
  • Uso off-label: aplicação tópica em infeções por VHS resistentes ao aciclovir

Comparação de Fármacos