Antivirais contra a Gripe

Descrição Geral

Influenza

• As estirpes do vírus são classificadas pelas proteínas centrais (A, B, C).
• A gripe sazonal é uma doença causada pelos vírus influenza A ou B.
• A gripe é frequentemente uma infeção autolimitada, contudo, os indivíduos com maior risco de complicações apresentam morbilidade e mortalidade significativas.
• Os antivirais estão indicados na prevenção e tratamento da gripe.

Mecanismo de invasão

• A partícula viral conecta os seus picos de hemaglutinina (HA, pela sigla em inglês) a recetores com ácido siálico na superfície das células epiteliais respiratórias.
  • A partícula viral é internalizada via endocitose mediada pelo recetor.
  • O vírus perde o revestimento através da ação da proteína M2, permitindo um influxo de partículas de hidrogénio.
  • Posteriormente, o RNA viral move-se para o núcleo da célula → replicação → RNA mensageiro → tradução em novas proteínas virais.
• As partículas virais são trazidas para a superfície da célula e constituídas em viriões.
• A hemaglutinina liga-se novamente aos recetores que contêm ácido siálico.
• A neuraminidase cliva, então, a nova partícula viral da célula epitelial respiratória → infeção das células adjacentes.

Classes de agentes anti-influenza

• Ativos contra influenza A e B:
  • Inibidores da neuraminidase:
    • Oseltamivir
    • Peramivir
    • Zanamivir
  • Inibidor seletivo da endonuclease dependente de cap: baloxavir
• Ativos contra influenza A: adamantanos (amantadina, rimantadina)

Inibidores da Neuraminidase

Química e farmacodinâmica

• Análogos do ácido siálico
• Mecanismo de ação:
  • Inibem a neuraminidase do vírus influenza, provocando uma alteração conformacional na enzima
  • A neuraminidase cliva o virião do recetor que contém ácido siálico:
    • Este processo é importante para a libertação do virião das células infetadas.
    • Sem esta etapa enzimática, a agregação viral ocorre na superfície da célula.
  • Inibição da neuraminidase → ↓ disseminação viral no trato respiratório
• Mecanismos de resistência:
  • Mutações na neuraminidase
  • Mutações na hemaglutinina

Farmacocinética

Indicações

• Profilaxia da gripe sazonal: oseltamivir, zanamivir
• Tratamento da gripe (≤ 48 horas após o início dos sintomas)

Efeitos adversos e contraindicações

Inibidor Seletivo de Endonuclease Dependente de Cap

Química e farmacodinâmica

• Baloxavir marboxil (BXM): pró-fármaco que sofre hidrólise para se tornar em ácido baloxavir (BXA), a sua forma ativa.
• Mecanismo de ação:
  • Atividade contra uma etapa da replicação viral (em comparação com os inibidores da neuraminidase)
  • Inibe a enzima endonuclease dependente de cap do vírus (CEN, pela sigla em inglês):
    • Uma enzima na polimerase do vírus da gripe, a CEN facilita o processo de captura do cap durante a síntese do mRNA viral.
    • Inibição da CEN → ↓ transcrição
  • Consequentemente, ocorre a inibição da replicação viral

Farmacocinética

• Absorção:
  • Disponível na forma oral
  • Evitar a ingestão com produtos lácteos, bebidas com cálcio e antiácidos.
• Distribuição:
  • Ligação a proteínas: 94%
  • Semi-vida longa: 80 horas
• Metabolismo: metabolizado por UGT1A3 e CYP3A4
• Excreção: excreção biliar

Indicações

• Gripe aguda não complicada (≤ 48 horas após o início dos sintomas)
• Profilaxia pós-exposição da gripe

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Diarreia
  • Rash
  • Reações de hipersensibilidade
  • Delírio, alucinações
• Contra-indicações: hipersensibilidade ao baloxavir

Adamantanos

Química e farmacodinâmica

• Amantadina (cloridrato de 1-aminoadamantano) e rimantadina (derivado de amantadina): aminas tricíclicas
• Mecanismo de ação (inibidor M2):
  • Têm como alvo a proteína do canal de iões M2, que permite o influxo de iões de hidrogénio e facilita a perda do revestimento viral
  • Consequentemente, impede a replicação viral
• Mecanismo de resistência: mutação que envolve a sequência de RNA que codifica a proteína M2 (domínio transmembranar)

Farmacocinética

Indicações

• Influenza A (mas função limitada devido à resistência generalizada)
• Síndromes de parkinsonismo induzidas por fármacos
• Doença de Parkinson

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Manifestações neuropsiquiátricas:
    • Ansiedade
    • Insónias
    • Confusão
    • Alucinações
    • Convulsão
  • Amantadina: efeito anticolinérgico (xerostomia, midríase)
• Contra-indicações:
  • Hipersensibilidade a adamantanos
  • A amantadina está contraindicada no glaucoma de ângulo fechado (efeito anticolinérgico).
• Deve ser utilizada com precaução em indivíduos com psicose, convulsões, insuficiência hepática e renal

Comparação de Agentes Antivirais contra a Gripe