Antipsicóticos de Segunda Geração

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Medicamentos desta classe farmacológica

• Aripiprazol
• Asenapina
• Brexiprazole
• Cariprazina
• Clozapina
• Iloperidona
• Lumateperona
• Lurasidona
• Olanzapina
• Paliperidona
• Pimavanserina
• Quetiapina
• Risperidona
• Ziprasidona

Mecanismo de ação

• Maior afinidade para os recetores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) 2A do que para os recetores D2
• Menor afinidade para os recetores D2 do que os antipsicóticos de 1ª geração (FGAs, pela sigla em inglês)
• Bloqueio dos recetores de dopamina D2 pós-sináticos:
  • Bloqueio da via mesolímbica → alívio dos sintomas psicóticos “positivos”
  • Bloqueio das vias mesocortical, nigroestriada e tuberoinfundibular → efeitos adversos

Efeitos fisiológicos

• Efeito antipsicótico: reduzem os sintomas positivos da esquizofrenia associados à dopamina
  • Delírios
  • Alucinações
  • Paranoia
  • Mania
  • Agressividade
• Efeito antidepressivo
• Alterações no EEG:
  • Alteração do padrão de frequências no EEG (diminuindo a velocidade e aumentando a sincronização)
  • Diminuem o limiar convulsivo

Farmacocinética

Existem diferenças significativas na farmacocinética dos diferentes antipsicóticos de 2ª geração (SGAs, pela sigla em inglês). Estes agentes estão disponíveis em comprimidos/cápsulas orais (a asenapina existe como um comprimido sublingual ou um adesivo transdérmico), e alguns também estão disponíveis como injetável IM. A maioria dos SGAs são metabolizados pelo sistema enzimático microssomal hepático denominado citocromo P450 (abrevia-se utilizando a denominação CYP, seguida de números e letras que representam a família e subfamília de genes).

Antipsicóticos de 2ª geração com outras formas de administração que não a oral

• Injeção IM:
  • Aripiprazol
  • Olanzapina
  • Paliperidona
  • Risperidona
  • Ziprasidona
• Adesivo transdérmico: Asenapina

Farmacocinética específica dos diferentes SGAs

• Aripiprazol:
  • Biodisponibilidade: 87% (oral); 100% (IM)
  • Ligação às proteínas de 99%
  • Metabolizado pela CYP2D6 e CYP3A4 (os metabolizadores lentos da CYP2D6 têm uma exposição 60% superior ao medicamento ativo)
  • Semi-vida do fármaco original: 75 horas
  • Excreção: fezes (55%) e urina (25%)
• Asenapina:
  • Biodisponibilidade: sublingual, 35%; oral, ≤ 2%; também disponível no formato de adesivo transdérmico
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 0,5–1,5 horas
  • Ligação às proteínas de 95%
  • Metabolizada pelo sistema difosfato de uridina (UDP, pela sigla em inglês) glucuronosiltransferase (UGT, pela sigla em inglês): UGT1A4 e CYP1A2
  • Semi-vida: comprimidos orais, 24 horas; adesivo transdérmico, 30 horas
  • Excreção: urina (50%) e fezes (40%)
• Brexiprazole:
  • Biodisponibilidade: 95%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 4 horas
  • > 99% de ligação à albumina e glicoproteína alfa-1-ácida séricas
  • Metabolizado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4: as pessoas que são metabolizadoras lentas da CYP2D6 têm 4,8 vezes maior exposição ao fármaco ativo.
  • Semi-vida: 3,8 dias
  • Excreção: urina (25%) e fezes (46%)
• Cariprazina:
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 3-6 horas
  • Ligação às proteínas de 91%–97%
  • Metabolizada pela CYP3A4 (extensivamente) e CYP2D6 (em menor grau)
  • Semi-vida: 2-4 dias
  • Excreção: urina
• Clozapina:
  • Biodisponibilidade: 50%–60%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 1,5–2,5 horas
  • Ligação às proteínas de 97%
  • Metabolizada pela CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4
  • Semi-vida: 12 horas
  • Excreção: urina (50%) e fezes (30%)
• Iloperidona:
  • Biodisponibilidade: 96%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 2-4 horas
  • Ligação às proteínas de 95%
  • Metabolizada pela CYP2D6 e CYP3A4
  • Semi-vida: 18 horas
  • Excreção: urina (45%–58%) e fezes (20%–22%)
• Lumateperona:
  • Biodisponibilidade: 4,4%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 1-2 horas
  • Ligação às proteínas de 97,4%
  • Metabolizada pela CYP3A4, outras CYPs e glucuronidação pela UGT
  • Semi-vida: 18 horas
  • Excreção: urina (58%) e fezes (29%)
• Lurasidona:
  • Biodisponibilidade: 9%–19%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 1-2 horas
  • Ligação às proteínas de 99%
  • Metabolizada pela CYP3A4
  • Semi-vida: 18 horas
  • Excreção: fezes (80%) e urina (9%)
• Olanzapina:
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 6 horas (oral); 15–45 minutos (IM de ação rápida), 7 dias (IM de libertação prolongada)
  • Ligação às proteínas de 93%
  • Extensamente metabolizada pelas enzimas CYP1A2, 2D6 e UGT1A4
  • Os metabolitos são inativos.
  • Semi-vida: 21–54 horas (libertação imediata); 30 dias (libertação prolongada)
  • Excreção: urina (57%) e fezes (30%)
• Paliperidona:
  • Biodisponibilidade: 28%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 24 horas (oral), 13 dias (IM)
  • Ligação às proteínas de 74%
  • Metabolizada pela CYP2D6 e CYP3A4
  • Semi-vida: 23 horas (oral); 25-49 dias (IM)
  • Excreção: urina (80%) e fezes (11%)
• Pimavanserina:
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 6 horas
  • Ligação às proteínas de, aproximadamente, 95%
  • Metabolizada predominantemente pela CYP3A4 e CYP3A5
  • Semi-vida: 2,4 dias; Semi-vida dos metabolitos ativos: 8,3 dias
  • Excretada nas fezes e urina após 10 dias
• Quetiapina:
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 1,5 horas (libertação imediata); 6 horas (libertação prolongada)
  • Ligação às proteínas de 83%
  • Metabolizada no fígado pela CYP3A4
  • Semi-vida: 6 horas (libertação imediata); 7–12 horas (libertação prolongada)
  • Excreção: urina (73%) e fezes (20%)
• Risperidona:
  • Biodisponibilidade: 70%
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma, estado estacionário: 4-6 horas
  • Ligação às proteínas de 90%
  • Metabolizada no fígado pela CYP2D6
  • Semi-vida: 3 horas para os metabolizadores rápidos e 20 horas para os metabolizadores lentos
  • Excreção: urina (70%) e fezes (14%)
• Ziprasidona:
  • Biodisponibilidade: 60% (oral); 100% (IM)
  • Tempo até ser atingido o pico no plasma: 6-8 horas (oral) e < 60 minutos (IM)
  • Ligação às proteínas de 99%
  • Metabolizada no fígado pela CYP3A4
  • Semi-vida: 7 horas (oral); 2-5 horas (IM)
  • Excreção: fezes (66%) e urina (20%)

Indicações e Vantagens

Os diferentes antipsicóticos de 2ª geração têm uma eficácia comparável no tratamento da psicose; A clozapina é também eficaz na esquizofrenia, especificamente nos casos refratários ao tratamento.

Indicações

• Esquizofrenia:
  • Reduzem dos sintomas positivos (delírios, alucinações)
  • Podem ser mais eficazes na redução da difunção neurocognitiva
• Perturbação bipolar:
  • Vários SGAs podem ser utilizados em conjunto com estabilizadores do humor (por exemplo, lítio) durante episódios de mania aguda.
  • Possuem uma ação rápida e proporcionam um efeito antimaníaco (os estabilizadores do humor têm um período de latência até que o seu efeito seja notório)
• Depressão refratária ao tratamento: tratamento adjuvante em combinação com um antidepressivo
• Delirium: devem ser utilizados com cautela em indivíduos com delirium grave, agressividade e que representam um perigo para si mesmos ou para os outros
• Demência:
  • Não estão aprovados no tratamento de distúrbios comportamentais em indivíduos com demência
  • Não devem ser utilizados por rotina no tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos da demência
  • Pode ser necessário um tratamento agudo farmacológico com um antipsicótico (utilizar com cautela), quando outras abordagens não são capazes de controlar os sintomas neuropsiquiátricos de forma eficaz e resultam em sofrimento grave ou problemas em termos de segurança.

Vantagens dos SGAs sobre os FGAs

• Tendem a aliviar os sintomas positivos
• Podem diminuir os sintomas “negativos” (embotamento afetivo, anedonia, avolia, isolamento social) em maior extensão do que os FGAs; sendo, no entanto, controverso.
• Podem causar menor disfunção cognitiva
• A clozapina é mais eficaz no tratamento da esquizofrenia refratária.
• Os SGAs são menos propensos a ter efeitos adversos extrapiramidais.
• Menor risco de discinesia tardia
• Hiperprolactinemia:
  • Objetivável com a risperidona
  • Objetivável com vários outros SGAs, mas raro
  • Os antipsicóticos mais recentes são “poupadores de prolactina”.
• A eficácia clínica dos SGAs e FGAs é, geralmente, semelhante.

Efeitos Adversos, Contraindicações e Interações Medicamentosas

Embora os sintomas extrapiramidais (EPS, pela sigla em inglês) também ocorram com os SGAs, a taxa é menor que com os FGAs. No entanto, os SGAs têm mais efeitos adversos metabólicos, incluindo hiperglicemia, dislipidemia e aumento de peso. Todos os fármacos desta classe têm o potencial de apresentar efeitos adversos graves como a síndrome maligna dos neurolépticos, hipertermia e discinesia tardia.

Efeitos adversos

Efeitos adversos graves:

• Prolongamento do intervalo QT:
  • Mais comum com a ziprasidona e pimavanserina (mas também com a asenapina, iloperidona, olanzapina, paliperidona, quetiapina e risperidona)
  • Deve evitar-se a utilização destes medicamentos em indivíduos com um prolongamento do intervalo QT conhecido, bem como em conjunto com outros medicamentos que prolonguem este intervalo (antiarrítmicos e outros fármacos antipsicóticos).
• Hiperprolactinemia:
  • Depende da ocupação do recetor D2 e das propriedades antagonistas do fármaco
  • Ocorre mais frequentemente com a paliperidona e risperidona e menos frequentemente com a lurasidona e ziprasidona
  • Os seguintes fármacos são “poupadores de prolactina”: aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina e quetiapina.
• A síndrome maligna dos neurolépticos (NMS, pela sigla em inglês) é uma emergência médica.
  • Deve-se suspender imediatamente o agente causador, a menos que a NMS seja provocada pela abstinência do antipsicótico.
  • Oferecer cuidados de suporte (fluidos e arrefecimento).
  • O tratamento farmacológico é com dantroleno IV em monoterapia e em combinação com bromocriptina (agonista do recetor de dopamina D2 pós-sináptico).
• Aumento do risco de tromboembolismo venoso:
  • Inclui a embolia pulmonar ameaçadora de vida e AVC
  • Relatado com a clozapina, risperidona e olanzapina
• Miocardite e cardiomiopatia:
  • Relatado com a clozapina
  • Menos provável com a quetiapina, risperidona e ziprasidona

Outros efeitos adversos frequentes:

• Sedação:
  • Todos os SGAs (exceto a pimavanserina) são antagonistas do recetor H1 → sonolência
  • Mais grave no início do tratamento; há desenvolvimento de tolerância
• Sintomas extrapiramidais:
  • Distonia aguda
  • Acatisia
  • Parkinsonismo
  • Discinesia tardia
• Hipotensão ortostática:
  • Ocorre pelo bloqueio alfa-adrenérgico
  • Mais frequente com a clozapina, iloperidona, quetiapina e paliperidona
  • Menos provável com a olanzapina, risperidona e ziprasidona
• Aumento de peso: mais comum com aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina e risperidona
• Síndrome metabólica: maior risco com a clozapina e olanzapina
• Efeitos anticolinérgicos:
  • A atividade antimuscarínica é observada tanto com alguns SGAs, como com os seus metabolitos ativos.
  • Nestes efeitos adversos inclui-se a xerostomia, obstipação, visão turva e retenção urinária.
  • Mais comum com a clozapina, olanzapina e quetiapina
• Disfunção erétil, priapismo (raro, mas relatado com a maioria dos antipsicóticos atípicos)

Contra-indicações/precauções

• Clozapina:
  • Evitar na amamentação.
  • Necessita de monitorização: hemograma completo para contagem absoluta de neutrófilos (ANC, pela sigla em inglês)
  • Miocardite e cardiomiopatia (↑ risco durante as 1ªs 6 semanas de tratamento)
  • Crises epiléticas (↑ risco)
  • Hipotensão ortostática, bradicardia, síncope e paragem cardiorrespiratória (risco mais elevado durante a titulação da dose inicial)
  • Neutropenia grave, que culmina com infeção e morte
• Olanzapina:
  • Evitar a utilização nas grávidas e na amamentação.
  • Evitar o uso concomitante com uma benzodiazepina pelo aumento do risco de depressão respiratória.
  • Olanzapina injetável de ação prolongada (LAI, pela sigla em inglês): síndrome de delirium/sedação pós-administração
• Quetiapina:
  • ↑ Pressão arterial em crianças/adolescentes
  • Deve-se ter cuidado com:
    • Alterações eletrolíticas não corrigidas
    • Síndrome do QT longo congénito
    • Bradicardia
    • EAM recente ou insuficiência cardíaca
• Aviso “black box” da FDA:
  • Os idosos com psicose associada à demência tratados com SGAs apresentam um risco aumentado de morte (principalmente por causas cardiovasculares ou infecciosas):
    • Os SGAs não estão aprovados para o tratamento de pessoas com psicose associada à demência.
    • Não está claro em que extensão o aumento da mortalidade é atribuível aos medicamentos antipsicóticos.
  • Aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças e adolescentes (< 24 anos):
    • Aripiprazol
    • Brexiprazole
    • Cariprazina
    • Lurasidona
    • Quetiapina
  • Neutropenia grave/agranulocitose:
    • Pode ocorrer com a clozapina (incidência, 3%–4%) e provocar uma infeção grave e morte (incidência, 1,3 em 10.000 (0,013%))
    • Obtenção de um CBC e ANC basais, e depois regularmente.
    • Requer uma monitorização contínua regular
    • Também foi relatada a ocorrência com a risperidona e a quetiapina, especialmente quando associadas ao uso concomitante de estabilizadores do humor

Interações medicamentosas

O aripiprazol e a risperidona são principalmente metabolizados pelas CYP2D6 e CYP3A4.

• Evitar a utilização concomitante de outros substratos das CYP2D6 e CYP3A4, tais como:
  • Benztropina
  • Carvedilol
  • Flecainida
  • Fluoxetina
  • Hidrocodona/oxicodona
  • Metadona
  • Metanfetamina
  • Metoprolol/propranolol
  • Antidepressivos tricíclicos
  • Trazodona
  • Venlafaxina
• Evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4, como:
  • Alopurinol
  • Amiodarona
  • Eritromicina
  • Azitromicina
  • Ciclosporina
  • Diltiazem
  • Verapamil
  • Fluconazol
  • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês)
  • Isoniazida
  • Metronidazol
  • Quinolonas (antibióticos)
  • Omeprazol
  • Ácido valproico
• Evitar a utilização concomitante de indutores potentes da CYP3A4, como:
  • Carbamazepina/oxcarbazepina
  • Glucocorticoides
  • Fenitoína
  • Progesterona
• Evitar a utilização concomitante de inibidores da CYP2D6, como:
  • Amiodarona
  • Bupropiom
  • SSRIs
  • Duloxetina
  • Ritonavir

A asenapina e a olanzapina são principalmente metabolizadas pela CYP1A2; deve ser evitada a combinação com inibidores da CYP1A2.

• Quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina)
• Amiodarona
• SSRIs
• Cloroquina

Deve ser evitada a combinação de SGAs com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.

• Antimicrobianos:
  • Quinolonas
  • Eritromicina, claritromicina, azitromicina
  • Cetoconazol, itraconazol
• Antiarrítmicos:
  • Amiodarona
  • Sotalol
  • Procainamida
• Antidepressivos:
  • Tricíclicos
  • SSRIs
• Outros:
  • Ondansetrom (antiemético)
  • Sumatriptano, zolmitriptano (medicamentos para o tratamento da enxaqueca)
  • Metadona

Comparação dos Fármacos Antipsicóticos Atípicos