Antipsicóticos de Primeira Geração

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Os neurotransmissores que podem ser modulados pelos antipsicóticos de forma a ser obtido um efeito terapêutico incluem a dopamina, a serotonina (também chamada de 5-hidroxitriptamina (5-HT)) e a noradrenalina (NA).

Mecanismo de ação

• Bloqueio dos recetores de dopamina D₂ pós-sinápticos na via mesolímbica → alívio dos sintomas psicóticos
• Bloqueio das vias mesocortical, nigroestriada e tuberoinfundibular → efeitos adversos
• Agentes com baixa potência têm maior afinidade por:
  • Recetores alfa-adrenérgicos
  • Recetores histaminérgicos
  • Recetores muscarínicos

Efeitos fisiológicos

• Recetores dopaminérgicos:
  • Os subtipos D₁ e D₂ são os alvos farmacológicos.
  • Os recetores do tipo D₁ são excitatórios.
  • Os recetores do tipo D₂ são inibitórios.
  • Os recetores D₂ são expressos em neurónios dopaminérgicos como recetores pré e pós-sinápticos.
• Hipótese dopaminérgica da esquizofrenia:
  • Hiperfunção da dopamina no estriado (trato mesolímbico) → “sintomas positivos”; Os antipsicóticos de 1ª geração (FGAs, pela sigla em inglês) reduzem:
    • Delírios
    • Alucinações
    • Paranoia
    • Mania
    • Agressividade
  • Hipofunção da dopamina no córtex pré-frontal (trato mesocortical) → sintomas negativos e cognitivos:
    • Afeto embotido, anedonia, avolia, isolamento social
    • Défice de atenção, memória de trabalho e função executiva
  • Altas doses de psicoestimulantes podem causar psicose.
• Efeitos do aumento da dopamina nos 2 outros tratos dopaminérgicos cerebrais:
  • No trato nigroestriado: melhoria da função extrapiramidal, por exemplo, os sintomas da doença de Parkinson
  • Na zona quimiorrecetora (centro de vómitocerebral): anorexia, náuseas/vómitos
• Recetores serotoninérgicos (5-HT) :
  • Os principais neurónios produtores de serotonina localizam-se nos núcleos da rafe do tronco cerebral.
  • A 5-HT é sintetizada nos terminais nervosos serotoninérgicos:
    • Após a propagação de um potencial de ação no neurónio → ocorre fusão das vesículas de armazenamento com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
    • O transportador de serotonina termina a sua atividade → recaptação da 5-HT no terminal nervoso serotoninérgico
    • A 5-HT pode ser rearmazenada em vesículas ou metabolizada na membrana mitocondrial externa dos terminais nervosos.
• Hipótese serotoninérgica da esquizofrenia: Hiperativação dos recetores 5-HT_2A corticais nos neurónios piramidais glutamatérgicos → ↑ libertação de glutamato na área ventral tegmental (VTA, pela sigla em inglês) → sobreativação da via mesolímbica → ↑ libertação de dopamina no estriado

Farmacocinética e Classificação

Farmacocinética

Existem inúmeros medicamentos cuja farmacocinética é única.

• Os FGAs atuam no receptor D2.
• Bem absorvidos:
  • Atravessam facilmente a barreira hematoencefálica
  • Têm semi-vidas longas:
    • A semi-vida dos fármacos administrados por via oral varia desde 2 horas (clorpromazina) até 55 horas (pimozida).
    • Alguns FGAs possuem uma via de administração IM (por exemplo, a semi-vida do decanoato de haloperidol IM é de 3 semanas; administrado mensalmente)
  • Os inibidores da citocromo P450 (CYP, pela sigla em inglês) prolongam a ação dos FGAs:
    • Os diferentes FGAs utilizam uma ou todas as vias CYP2D6, 3A4 e 1A2.
    • A administração de outros medicamentos que sejam substrato destas vias podem provocar sintomas de overdose.
• Os FGAs necessitam de 1 a 2 semanas até o efeito ser total.
• Todos os FGAs, exceto o haloperidol, bloqueiam o recetor de histamina H1.
• Correspondem a compostos altamente lipossolúveis, alguns dos quais podem ser utilizados na formulação de injetável de ação prolongada (a cada 2-4 semanas)
• Eliminação: excretados na urina e nas fezes

Classificação

Os FGAs podem ser classificados com base na sua potência:

• FGAs de elevada potência:
  • Baixa atividade nos recetores histamínicos e muscarínicos
  • Mínima associação com os seguintes efeitos adversos:
    • Sedação
    • Aumento de peso
    • Atividade anticolinérgica
  • Alto risco de efeitos colaterais extrapiramidais (EPS, pela sigla em inglês) com todos os FGAs de elevada potência:
    • Distonia
    • Bradicinésia
    • Acatisia
  • Exemplos:
    • Flufenazina (Prolixina)
    • Haloperidol (Haldol)
    • Loxapina (Loxitane)
    • Perfenazina (genérico)
    • Pimozida (Orap)
    • Tiotixeno (Navane)
    • Trifluoperazina (Stelazina)
• FGAs de baixa potência:
  • Menor afinidade pelos recetores de dopamina; por isso, são necessárias doses mais elevadas
  • Maior incidência de efeitos colaterais anticolinérgicos e anti-histamínicos
  • Menor incidência de EPS e da síndrome maligna dos neurolépticos (NMS, pela sigla em inglês)
  • Exemplos:
    • Clorpromazina (Thorazine)
    • Tioridazina (anteriormente conhecido como Mellaril, o produto desta marca foi retirado do mercado mundialmente em 2005 porque causava arritmias cardíacas graves. No entanto, ainda estão disponíveis nos EUA versões genéricas.)

Indicações

• Patologias tratadas com antipsicóticos de elevada potência:
  • Esquizofrenia:
    • Reduzem os sintomas “positivos” (por exemplo, delírios, agressividade)
    • Os FGAs têm pouco efeito sobre os sintomas “negativos” (por exemplo, anedonia, isolamento social).
    • Antipsicóticos de 2ª geração: mais eficazes na redução das alterações neurocognitivas
  • Psicose
  • Mania no contexto de uma perturbação bipolar:
    • Utilizados em conjunto com estabilizadores do humor (por exemplo, lítio, ácido valproico e lamotrigina)
    • Os FGAs atuam rapidamente → efeito antimaníaco (os estabilizadores do humor apresentam um período de latência até que os seus efeitos sejam notórios)
  • Perturbação associada a tiques (síndrome de Tourette)
  • Depressão resistente ao tratamento: tratamento adjuvante em combinação com um antidepressivo
  • Demência:
    • Utilizar com cautela em indivíduos com demência grave
    • Utilizados em indivíduos com agressividade ou que representam um perigo para si mesmos ou para os outros
• Antipsicóticos de baixa potência: clorpromazina (Thorazine)
  • Indicados nas patologias listadas acima
    • Utilizados para o alívio de soluços prolongados
    • Utilizados no tratamento de problemas comportamentais graves em crianças
  • Reduzem o comportamento agressivo, alucinações, pensamentos suicidas/homicidas

Efeitos Adversos

Os efeitos adversos dos FGAs devem-se ao bloqueio da dopamina.

• Os FGAs de baixa potência (clorpromazina e tioridazina) podem causar:
  • Sedação
  • Hipotensão
  • Efeitos adversos anticolinérgicos:
    • Xerostomia
    • Tonturas
    • Visão turva
    • Taquicardia
    • Delirium
    • Alucinações
• Os FGAs de elevada potência apresentam alto risco de EPS:
  • Distonia aguda: espasmos musculares tónicos prolongados que se desenvolvem rapidamente após o início da medicação (1ºs 4 dias) ou o aumento da dose do antipsicótico
  • Bradicinesia (sintoma parkinsoniano)
  • Acatisia (sensação de inquietação)
  • Perfenazina (genérico): associa-se a menos sintomas extrapiramidais que o FGA haloperidol de elevada potência; comparável à risperidona
• Aumento do peso
• Elevação das enzimas hepáticas
• Problemas oftalmológicos:
  • Retinite pigmentosa (rara)
  • Agravamento do glaucoma
• Sintomas “Anti-HAM”:
  • H: Sintomas anti-Histamínicos:
    • Sedação
    • Crises epiléticas
    • Tonturas
    • Xerostomia
  • A: Sintomas anti-Alfa-adrenérgicos:
    • Hipotensão ortostática
    • Arritmias
    • Disfunção sexual
  • M: Sintomas anti-Muscarínicos:
    • Xerostomia
    • Taquicardia
    • Retenção urinária
    • Visão turva
    • Obstipação
• Discinesia tardia:
  • Causada por hipersensibilidade do recetor de dopamina pós-sináptico
  • Pode demorar anos ou décadas a aparecer
  • Geralmente, é permanente e angustiante para os indivíduos afetados
  • Manifestações:
    • Movimentos anormais, involuntários e hipercinéticos
    • Tipicamente afeta a boca e a língua, mas também pode afetar o tronco
    • Desfiguração irreversível da face
• Síndrome maligna dos neurolépticos:
  • Reação aos FGAs ameaçadora de vida
  • Provoca hipertermia (febre muito alta)
  • Outros sintomas:
    • Confusão
    • Rigidez muscular
    • Diaforese
    • Taquicardia
• Hiperprolactinemia (e galactorreia em mulheres e homens)

Interações Medicamentosas e Contra-indicações

Interações farmacológicas

• Os antiácidos ↓ a absorção de flufenazina e trifluoperazina
• Deve ser evitada a utilização de FGAs juntamente com qualquer agente prolongador do QT.
• Os indutores da CYP3A4 interagem com a pimozida:
  • Carbamazepina
  • Interação medicamento-alimento com o sumo de toranja
• Os inibidores da CYP1A2 interagem com o tiotixeno e a trifluoperazina.
• Os inibidores da CYP2D6 interagem com a perfenazina e a clorpromazina:
  • Fluoxetina
  • Paroxetina
  • Bupropiom

Contraindicações

• Lista de Beers: lista de medicamentos potencialmente inadequados em idosos
  • Foi originalmente publicada em 1991 e é atualizada regularmente
  • Todos os antipsicóticos estão listados na lista de Beers.
• Alerta geral “Black-box” da FDA: Todos os antipsicóticos aumentam o risco de morte em idosos com psicose relacionada com a demência.
• SNC:
  • Indivíduos em coma ou com depressão do SNC
  • Utilização concomitante de hipnóticos em alta dose
  • Doença de Parkinson
• Cardiovasculares:
  • Arritmias
  • Síndrome do QT longo congénito
• Hematológicas:
  • Discrasias sanguíneas
  • Medula óssea suprimida