Antiestrogénios

Classificação

Devem ser consideradas várias classes principais de antiestrogénios. Os fármacos protótipos em cada classe estão assinalados com um asterisco (*).

• Moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMs):
  • Atividade antagonista (isto é, antiestrogénica) em alguns tecidos e atividade agonista (isto é, estrogénica) noutros tecidos
  • Agentes:
    • Tamoxifeno*
    • Raloxifeno
    • Ospemifeno
    • Bazedoxifeno
    • Citrato de clomifeno
• Reguladores negativos seletivos do recetor de estrogénio (SERDs):
  • Também conhecidos como antagonistas puros de estrogénios
  • Só têm atividade antagonista
  • Agentes:
    • Fulvestrant* (o único composto aprovado pela FDA)
    • Estão a ser desenvolvidos e/ou a passar por ensaios clínicos vários compostos adicionais.
• Inibidores da aromatase:
  • Anastrozol*
  • Letrozol
  • Exemestano
• Outros:
  • Análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês):
    • Leuprolida
    • Ganirelix
    • Elagolix
  • Androgénios: Danazol
  • Progestinas

Moduladores Seletivos do Recetor de Estrogénio e Reguladores Seletivos do Recetor de Estrogénio

Mecanismo de ação dos SERMs

Tamoxifeno, raloxifeno, ospemifeno, bazedoxifeno e citrato de clomifeno:

• Ligam-se competitivamente aos receptores de estrogénio (REs)
• Atividade agonista e antagonista, dependendo do tecido alvo:
  • Atividade antiestrogénica na mama
  • Tendem a ter atividade estrogénica (ou seja, agonista) no:
    • Útero
    • Ossos
    • Fígado
• Recetores de estrogénio:
  • Localizados no núcleo (e não na membrana celular)
  • Atuam como fator de transcrição dependente de ligante (quando o estrogénio é o ligante necessário para a ligação ao DNA)
  • Quando o estrogénio se liga ao RE, o complexo ER-estrogénio liga-se aos elementos de resposta do estrogénio (EREs, pela sigla em inglês) na região promotora dos genes alvo.
  • A ligação ao ERE pode ativar ou reprimir a expressão do gene alvo.
• Como os efeitos do SERM diferem entre os tecidos não é totalmente compreendido.
• Teoria: O complexo SERM-RE interage com diferentes cofatores presentes em diferentes tecidos.

Mecanismo de ação dos SERDs

Fulvestranto:

• Antagonista competitivo de alta afinidade que impede a ligação do estrogénio ao RE
• Semelhante ao ligante de estrogénio endógeno → compete com o estrogénio pela ligação ao domínio de ligação do RE
• Pura atividade antagonista dos RE sem atividade agonista
• Produz um complexo dentro do núcleo da célula (localização do RE), que causa a regulação negativa dos recetores de estrogénio
• Efeito dose-dependentes (e.g., maior dose de fulvestrant → mais regulação negativa)
• Sem estimulação estrogénica → o crescimento do tumor hormonodependente é inibido

Efeitos fisiológicos

Os SERMs atuam como agonistas do estrogénio em alguns tecidos e antagonistas do estrogénio noutros.

Efeitos fisiológicos dos SERDs:

O fulvestrant possui efeitos puramente antiestrogénicos nos tecidos. Os principais efeitos fisiológicos incluem:

• ↓ Estimulação estrogénica para a mama
• ↓ Densidade mineral óssea (DMO)
• Supressão do crescimento endometrial

Farmacocinética

• Absorção:
  • Rapidamente absorvido quando tomado por via oral
  • A maioria tem baixa biodisponibilidade (< 10%)
• Distribuição:
  • Amplamente distribuído
  • Altamente ligado a proteínas (principalmente à albumina, não à globulina de ligação das hormonas sexuais)
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático
  • Tamoxifeno: via CYP2D6 e CYP3A4/CYP3A5 para metabolitos ativos mais potentes
  • Raloxifeno: sofre extenso metabolismo de 1ª passagem e transforma-se em conjugados de glicuronídeos
  • Bazedoxifeno: metabolismo hepático (não via enzimas CYP)
  • Ospemifeno: via CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19
  • Fulvestrant: via CYP3A4 para metabolitos ativos
• Excreção:
  • Principalmente fecal
  • Semi-vida: geralmente longa:
    • Tamoxifeno: 5-7 dias
    • Raloxifeno e bazedoxifeno: aproximadamente 30 horas
    • Fulvestrant: aproximadamente 40 dias

Indicações

As indicações primárias para cada medicamento são indicadas com um asterisco (*):

• Cancro da mama e outros problemas de mama:
  • Agentes:
    • Tamoxifeno*
    • Raloxifeno
    • Fulvestranto*
  • Tratamento adjuvante no cancro da mama
  • Carcinoma ductal in situ (CDIS)
  • Redução profilática do risco em indivíduos de alto risco
  • Ginecomastia (crescimento mamário em homens)
  • Mastalgia severa (dor no peito)
• Prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa:
  • Raloxifeno*
  • Bazedoxifeno*
• Outros sintomas da menopausa:
  • Bazedoxifeno: sintomas vasomotores* (e.g., ondas de calor, suores noturnos)
  • Ospemifeno: secura vaginal*
• Infertilidade:
  • Clomifeno: para indução da ovulação*
  • Tamoxifeno:
    • Para indução da ovulação em indivíduos com cancro da mama
    • Para a infertilidade perante fator masculino idiopático
• Puberdade precoce (e.g.o, síndrome de McCune-Albright):
  • Tratamento de 1ª linha: inibidores da aromatase
  • Agentes de 2ª linha:
    • Tamoxifeno
    • Fulvestrant

Efeitos adversos

• Ondas de calor (comuns com todos os SERMs e SERDs)
• Tromboembolismo venoso (TEV) (uma preocupação com todos os agentes):
  • Trombose venosa profunda
  • Embolia pulmonar
• Neoplasias e lesões uterinas (tamoxifeno, ospemifeno, clomifeno):
  • Carcinoma endometrial
  • Carcinoma uterino (sarcoma)
  • Pólipos endometriais
  • Hiperplasia endometrial
  • Miomas uterinos
• Efeitos oculares (tamoxifeno)
• Outros efeitos colaterais comuns (todos os agentes):
  • Edema
  • Tonturas
  • Distúrbios GI
  • Espasmos musculares
  • Artralgias/dor óssea

Contraindicações

• Hipersensibilidade
• História ou TEV atual
• Gravidez
• Hemorragia vaginal inexplicável
• Terapêutica concomitante com varfarina (tamoxifeno)
• Usar com cautela na insuficiência hepática.

Inibidores de Aromatase

Descrição Geral

Os inibidores de aromatase impedem a conversão de testosterona em estrogénio, que é um processo conhecido como aromatização. Os fármacos da classe incluem o anastrozol, o letrozol e o exemestano. Estes fármacos são mais frequentemente usados no tratamento do cancro da mama na pós-menopausa.

Mecanismo de ação

• Os inibidores da aromatase inibem a ação da aromatase:
  • Anastrozol e letrozol: ligam-se reversivelmente à aromatase
  • Exemestano: liga-se irreversivelmente à aromatase
• Leva a ↓ níveis de estrogénio em mulheres na pós-menopausa:
  • O estrogénio estimula o crescimento tumoral em muitos cancros da mama.
  • Efeito geral dos inibidores da aromatase:
    • Diminuir a massa tumoral
    • Atrasar a progressão de tumores responsivos a hormonas
• Aromatase:
  • Enzima chave necessária na síntese de estrogénio
  • Converte andrógenos em estrogénios:
    • Bloqueia a testosterona → estradiol
    • Bloqueia a androstenediona → estrona
  • Localizada dentro de:
    • Células da granulosa nos ovários (principal local de produção de estrogénio em mulheres na pré-menopausa)
    • Mama
    • Tecido adiposo
    • Glândulas suprarrenais
    • Cérebro
    • Osso
• Porque é que os inibidores de aromatase são usados em mulheres na pós-menopausa:
  • Antes da menopausa, o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HPO, pela sigla em einglês) é funcional e responsivo.
  • Inibem a produção de estrogénio gonadal → ↓ estrogénio circulante → menor inibição da:
    • GnRH
    • Hormona folículo estimulante (FSH, pela sigla em inglês)
    • Hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
  • Menor inibição da GnRH, FSH e LH → ↑ GnRH, FSH e LH → estimula os ovários a ↑ produção de androgénios
  • O eixo HPO “desliga-se” na menopausa, com a cessação da função ovárica.
  • Alguns locais extragonadais continuam a produzir estrogénio capaz de estimular o cancro de mama em mulheres na pós-menopausa → os inibidores da aromatase inibem a produção de estrogénio

Farmacocinética

Anastrozol, Letrozol:

• Absorção (ambos):
  • Bem absorvidos por via oral
  • Absorção rápida
  • A extensão da absorção não é afetada pelos alimentos.
• Ligação a proteínas (ambos): fraca a moderada
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático em metabolitos inativos
  • Anastrozol: via N-desalquilação, hidroxilação e glucuronidação
  • Letrozol: via CYP3A4 e CYP2A6
• Excreção (ambos):
  • Principalmente fecal (10% de urina)
  • Semi-vida: aproximadamente 2 dias

Exemestano:

• Absorção:
  • Moderadamente bem absorvido após administração oral
  • ↑ Pós-prandial
• Distribuição:
  • Amplamente distribuído nos tecidos
  • 90% está ligado a proteínas (principalmente à albumina e à glicoproteína 𝛂₁-ácida)
• Metabolismo:
  • Extenso metabolismo hepático em metabolitos inativos
  • Via oxidação CYP3A4 e redução do grupo 17-ceto
• Excreção:
  • Praticamente dividido entre a urina (principalmente como metabolitos) e as fezes
  • Semi-vida: aproximadamente 24 horas

Indicações

• Cancro da mama avançado em mulheres na pós-menopausa
• Redução do risco de cancro da mama em mulheres na pós-menopausa
• Uso off-label em carcinomas ováricos e uterinos recorrentes
• Indicações adicionais do letrozol:
  • Infertilidade: agente de 1ª linha para indução da ovulação em mulheres anovulatórias com síndrome do ovário poliquístico (SOP)
  • Puberdade precoce periférica (e.g., síndrome de McCune-Albright)

Efeitos adversos

• Sensações súbitas de calor
• Disfunção sexual (normalmente devido a vaginite atrófica)
• Osteoporose/osteopenia: ↓ DMO e ↑ risco de fratura
• Efeitos músculo-esqueléticos:
  • Artralgia/dor óssea
  • Rigidez articular
  • Mialgias
  • Síndrome do túnel cárpico
• Edema periférico
• Dificuldades gastrointestinais:
  • Náuseas/vómitos
  • Diarreia/obstipação
  • Dor abdominal
• Aumento de peso
• Hipercolesterolemia
• Eventos cardiovasculares isquémicos (os estudos são mistos):
  • Provável ↑ risco em indivíduos com doença cardiovascular preexistente
  • ↑ Risco comparado com o tamoxifeno (provavelmente não é um grande ↑ risco comparado com um placebo)
  • Os eventos podem incluir:
    • Angina de peito
    • Enfarte agudo do miocárdio
    • AVC isquémico

Contraindicações

• Hipersensibilidade
• Gravidez
• Amamentação
• Status pré-menopausa em uso para tratamento de cancro da mama

Análogos da Hormona Libertadora de Gonadotrofina

Descrição Geral

• A GnRH é um componente chave do eixo HPO:
  • O hipotálamo liberta GnRH.
  • A GnRH estimula a libertação de FSH e LH da hipófise anterior.
  • A FSH e LH estimulam o ovário, que produz estrogénio e progesterona.
• A GnRH é libertado de forma pulsátil do hipotálamo.
• Os análogos de GnRH ligam-se aos recetores de GnRH na hipófise.
• Tanto os agonistas quanto os antagonistas suprimem a libertação de FSH e LH, levando à supressão de:
  • Desenvolvimento do folículo
  • Ovulação
  • Produção de estrogénio e progesterona
• Não deve ser usado como contraceção
• Os efeitos adversos são semelhantes a outros antiestrogénios:
  • Sensações súbitas de calor
  • Suores noturnos
  • Alterações do humor
  • Secura vaginal
  • Perda óssea (o tratamento geralmente é limitado a < 6 meses)

Agonistas de GnRH

Leuprolida:

• A exposição contínua (em vez da exposição pulsátil) ao GnRH suprime a FSH e a LH → ↓ desenvolvimento folicular → ↓ estrogénio
• Cria uma “menopausa médica” reversível até que os efeitos desapareçam
• A supressão leva alguns dias → os indivíduos geralmente experimentam “crises” de sintomas antes da melhoria
• Dada como injeções IM a cada 1–3 meses
• Indicações:
  • Puberdade precoce central
  • Tratamento de curto prazo (< 6 meses) de miomas uterinos:
    • Reduzir o tamanho do mioma antes da cirurgia
    • Interromper a hemorragia menstrual intensa dando tempo para a correção da anemia antes da cirurgia
    • Suprimir os sintomas até que a menopausa natural ocorra em mulheres na perimenopausa
  • Tratamento de curto prazo (< 6 meses) da endometriose (e.g., para “queimar” os implantes antes de iniciar contracetivos hormonais como tratamento de longo prazo)
  • Tratamento do cancro da próstata avançado

Antagonistas de GnRH

Ganirelix, Elagolix:

• Bloqueam competitivamente os recetores de GnRH na hipófise
• Suprimem a libertação de FSH e LH para evitar a ovulação
• Não têm o “flare” associado aos agonistas de GnRH
• Indicações:
  • Ganirelix: Usado como parte de tratamentos de fertilidade durante ciclos ovulatórios controlados (são administrados outros fármacos para desenvolver folículos e desencadear a ovulação)
  • Elagolix:
    • Endometriose
    • Dispareunia (coito doloroso)

Androgénios e Progestinas

• Os androgénios e progestinas sintéticas (estruturalmente semelhantes aos androgénios) opõem-se ao estrogénio no tecido endometrial.
• Suprimem o crescimento endometrial → causam um afinamento do tecido endometrial
• Devido aos efeitos colaterais androgénicos, os androgénios raramente são usados para tratamento em mulheres.
• As progestinas são um componente primário da maioria dos contracetivos hormonais.
• Indicações:
  • Contraceção
  • Condições que melhoram quando o crescimento endometrial é suprimido:
    • Endometriose
    • Dismenorreia
    • Hemorragia menstrual intensa
    • Hiperplasia endometrial

Comparação de Fármacos