Antieméticos

Descrição Geral

Definição

Os antieméticos são fármacos usados para tratar náuseas e vómitos.

Classificação

As seguintes classes de fármacos são usadas isoladamente ou em combinação para a prevenção e tratamento de náuseas e vómitos:

• Antagonistas do recetor de serotonina
• Glucocorticoides
• Anticolinérgicos
• Antagonistas do recetor de neuroquinina
• Antagonistas do recetor de dopamina
• Canabinoides
• Anti-histamínicos
• Antipsicóticos atípicos
• Benzodiazepinas

Indicações gerais

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia:
  • Fase aguda (dentro de 24 horas)
  • Fase tardia (2-5 dias)
• Náuseas e vómitos induzidos por radiação
• Náuseas e vómitos pós-operatórios
• Náuseas e vómitos relacionados com enxaqueca
• Náuseas e vómitos induzidos por opioides
• Gastroenterite
• Gastroparesia
• Causas vestibulares de náuseas e vómitos
• Hiperêmese gravídica

Fisiologia

Náuseas e vómitos

• Náusea: sensação vaga e desagradável de enjoo, associada à diminuição da motilidade gástrica e, muitas vezes, peristaltismo reverso do intestino delgado
• Vómitos: expulsão forçada do conteúdo do estômago (e, muitas vezes, do intestino delgado)

Controlo de náuseas e vómitos

• O centro do vómito (área postrema), localizado na medula, é composto por diferentes áreas neuronais.
• O centro de vómito recebe estímulo aferente das seguintes fontes:
  • A zona de estímulo quimiorreceptora (CTZ, pela sigla em inglês):
    • Na área postrema da medula (4º ventrículo), fora da barreira hematoencefálica (permite deteção de estímulos emetogénicos)
    • Estão presentes recetores opioides, serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT3)), neurocinina 1 (NK1) e dopamina D2.
    • Estimulada por fármacos (por exemplo, agentes quimioterapêuticos), hipóxia, toxinas, acidose e radioterapia
  • Fibras vagais aferentes do trato GI
    • Expressam recetores de serotonina 5-HT3
    • Estimuladas por distensão biliar ou GI, infeções ou irritação do peritoneu, ou mucosa
  • Aparelho vestibular: rico em recetores histamina H1 e colinérgicos muscarínicos (M1)
  • Centros superiores do SNC (amígdala):
    • Visões, cheiros ou estímulos emocionais particulares (por exemplo, memória, pavor, medo) podem induzir o vómito.
    • O trauma cerebral também pode levar ao vómito.

Causas específicas

• Gastroenterite
• Gravidez
• Relacionado com enxaqueca
• Doenças vestibulares
• Relacionado com doença (por exemplo, uremia Uremia A clinical syndrome associated with the retention of renal waste products or uremic toxins in the blood. It is usually the result of renal insufficiency. Most uremic toxins are end products of protein or nitrogen catabolism, such as urea or creatinine. Severe uremia can lead to multiple organ dysfunctions with a constellation of symptoms. Acute Kidney Injury, íleo)
• Relacionado com tratamento (por exemplo, quimioterapia, opioides, radiação)
• Bioquímico (por exemplo, cálcio elevado)
• Relacionado com toxinas (por exemplo, síndrome anorexia-caquexia)

Antagonistas do Recetor de Serotonina

Agentes

• Ondansetron Ondansetron A competitive serotonin type 3 receptor antagonist. It is effective in the treatment of nausea and vomiting caused by cytotoxic chemotherapy drugs, including cisplatin, and has reported anxiolytic and neuroleptic properties. Antiemetics
• Dolasetron Dolasetron Antiemetics
• Palonosetron Palonosetron Isoquinoline and quinuclidine derivative that acts as a 5-ht3 receptor antagonist. It is used in the prevention of nausea and vomiting induced by cytotoxic chemotherapy, and for the prevention of post-operative nausea and vomiting. Antiemetics
• Granisetron Granisetron A serotonin receptor (5ht-3 selective) antagonist that has been used as an antiemetic for cancer chemotherapy patients. Antiemetics

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor 5-HT3
• Bloqueia os recetores de serotonina perifericamente nos nervos vagais intestinais e aferentes espinais
• Bloqueia os recetores de serotonina centralmente na área postrema e no centro do vómito

O antagonista do recetor de serotonina de 2ª geração, palonosetron Palonosetron Isoquinoline and quinuclidine derivative that acts as a 5-ht3 receptor antagonist. It is used in the prevention of nausea and vomiting induced by cytotoxic chemotherapy, and for the prevention of post-operative nausea and vomiting. Antiemetics, têm maior afinidade para o recetor.

Farmacocinética

• Administração:
  • Via oral ou IV
  • Ondansetron Ondansetron A competitive serotonin type 3 receptor antagonist. It is effective in the treatment of nausea and vomiting caused by cytotoxic chemotherapy drugs, including cisplatin, and has reported anxiolytic and neuroleptic properties. Antiemetics pode ser administrado IM.
  • Granisetron Granisetron A serotonin receptor (5ht-3 selective) antagonist that has been used as an antiemetic for cancer chemotherapy patients. Antiemetics está disponível na forma transdérmica.
• Extensamente metabolizado no fígado por:
  • CYP1A2
  • CYP2D6
  • CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
• Ondansetron Ondansetron A competitive serotonin type 3 receptor antagonist. It is effective in the treatment of nausea and vomiting caused by cytotoxic chemotherapy drugs, including cisplatin, and has reported anxiolytic and neuroleptic properties. Antiemetics, o fármaco protótipo, tem uma semi-vida de 3 a 6 horas.
• O palonosetron Palonosetron Isoquinoline and quinuclidine derivative that acts as a 5-ht3 receptor antagonist. It is used in the prevention of nausea and vomiting induced by cytotoxic chemotherapy, and for the prevention of post-operative nausea and vomiting. Antiemetics, metabolizado principalmente pelo CYP2D6, tem semi-vida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa (40 horas) do que os outros agentes.
• Excreção: principalmente renal

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
• Náuseas e vómitos induzidos por radiação
• Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

• Cefaleia
• Fadiga
• Mal-estar
• Obstipação
• Aumento das aminotransferases séricas
• Prolongamento do intervalo QT
• Síndrome serotoninérgica

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Intervalo QT prolongado
• Insuficiência hepática grave
• Cuidado contra o uso concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (aumento potencial de 5-HT3)

Glucocorticoides

Agentes

• Dexametasona
• Metilprednisolona

Mecanismo de ação

• O mecanismo é desconhecido
• Inibe a síntese de prostaglandinas e diminui a inflamação peritumoral
• Interage com recetores de glucocorticoides no núcleo do trato solitário e na área postrema
• Aumenta a sensibilidade dos recetores 5-HT3 quando combinados com bloqueadores dos recetores 5-HT3

Farmacocinética

• A absorção depende da via de administração
• Extensamente metabolizado no fígado
• Excreção: renal

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
• Náuseas e vómitos induzidos por radiação
• Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

Os efeitos multissistémicos incluem (mas não estão limitados a):

• Cardiovascular: hipertensão
• Dermatológicas: estrias
• Endócrinos: diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus, obesidade
• GI: dispepsia, úlceras
• Imunossupressão
• Musculoesquelético: osteoporose, risco aumentado de fraturas, osteonecrose, miopatia
• Neuropsiquiátricas: psicose, agitação, insónia
• Oftálmicos: glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma, catarata

Contraindicações

• Hipersensibilidade aos componentes do fármaco
• Administração concomitante de vacina viva ou vacinas vivas atenuadas
• Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus não controlada
• Hipertensão não controlada
• Infeções não controladas (virais, bacterianas, fúngicas)
• Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma
• Osteoporose
• Queratite por herpes simples

Anticolinérgicos

Agente

Escopolamina (hioscina)

Mecanismo de ação

Os anticolinérgicos inibem os recetores muscarínicos acoplados à proteína G na área postrema e nos núcleos vestibulares.

Farmacocinética

• Sistema transdérmico
• Metabolizado no fígado
• Semi-vida: 9.5 horas
• Excreção: renal

Indicações

• Enjoo com movimento, náuseas e vómitos devido a doenças vestibulares
• Prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

• Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
• Visão turva
• Taquicardia
• Flushing da pele
• Midríase
• Retenção urinária

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Alergia aos alcaloides da beladona
• Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma agudo de ângulo fechado

Antagonistas do Recetor de Neuroquinina

Agentes

• Aprepitant
• Rolapitant
• Fosaprepitant
• Netupitant (em combinação com palonosetron Palonosetron Isoquinoline and quinuclidine derivative that acts as a 5-ht3 receptor antagonist. It is used in the prevention of nausea and vomiting induced by cytotoxic chemotherapy, and for the prevention of post-operative nausea and vomiting. Antiemetics)

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor NK1 (recetor da substância P)
• Inibe os recetores NK1 na área postrema, núcleo do trato solitário e nervos aferentes viscerais

Farmacocinética

• Admnistrado oralmente, IV
• O fosaprepitant (parentérico) é convertido em aprepitant.
• Semi-vida:
  • Aprepitant: aproximadamente 9-13 horas
  • Rolapitant: 7 dias
• Metabolizado no fígado via CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
• Excretado na urina e nas fezes

Indicações

As indicações incluem náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (efetivos para vómitos tardios).

Efeitos adversos

• Reações de hipersensibilidade
• Cefaleia, tontura
• Sonolência
• Elevação de aminotransferases séricas
• Dor abdominal
• Aprepitant: inibição da enzima CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
• Rolapitant: inibição da enzima CYP2D6

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Gravidez
• Insuficiência hepática grave
• O aprepitant interage com substratos da enzima CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) (o risco difere dependendo do fármaco):
  • Ingestão concomitante contraindicada com pimozida, astemizol, cisaprida, ivabradina
  • Cuidado com varfarina, corticoides e benzodiazepinas
• Rolapitant: ingestão concomitante com substratos CYP2D6 com janela terapêutica estreita (por exemplo, tioridazina, pimozida)

Antagonistas do Recetor de Dopamina

Agentes

• Proclorperazina
• Metoclopramida
• Domperidona (somente em protocolos de fármacos em investigação)

Mecanismo de ação

Geralmente, todos os agentes atuam via antagonismo do recetor D2, diminuindo a libertação de neurotransmissores excitatórios, com algumas propriedades únicas.

• Proclorperazina:
  • Antagonista do recetor D2 na área postrema/CTZ
  • Também bloqueia os recetores muscarínicos e histamina
• Metoclopramida:
  • Antagonista dos recetores D2 e 5-HT3 na área postrema
  • Aumenta a resposta do trato GI à acetilcolina:
    • Aumento do peristaltismo gástrico
    • Aumento do tónus do esfíncter esofágico inferior
• Domperidona:
  • Antagonista dos recetores D2 periféricos no trato GI → efeito procinético:
    • Aumento do peristaltismo gástrico
    • Aumento do tónus do esfíncter esofágico inferior
  • Não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica

Farmacocinética

• Proclorperazina:
  • Oral, IM, retal
  • Metabolizado no fígado em proclorperazina N-desmetil
  • Excretada nas fezes
• Metoclopramida:
  • Rapidamente absorvida por via oral
  • Atravessa a barreira hematoencefálica, placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity
  • Sofre conjugação no fígado
  • Excretada na urina
• Domperidona:
  • Absorvida por via oral
  • Metabolismo hepático
  • Excretada nas fezes e na urina

Indicações, efeitos adversos e contraindicações

Canabinoides

Agentes

• Dronabinol Dronabinol A psychoactive compound extracted from the resin of cannabis sativa (marihuana, hashish). The isomer delta-9-tetrahydrocannabinol (thc) is considered the most active form, producing characteristic mood and perceptual changes associated with this compound. Cannabinoids
• Nabilone Nabilone Cannabinoids (não disponível nos Estados Unidos)

Mecanismo de ação

• Agonista dos tipos de recetores canabinoides CB1 e CB2
• Os efeitos vêm do CB1 ativado na libertação moduladora de neurotransmissores do SNC

Farmacocinética

• Oral, > 90% de absorção
• Metabolismo hepático
• Excreção: principalmente pelas fezes

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia refratária
• Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa associada a SIDA

Efeitos adversos

• Tonturas, sonolência, paranoia, euforia
• Exacerbação de depressão, mania Mania A state of elevated excitement with over-activity sometimes accompanied with psychotic symptoms (e.g., psychomotor agitation, inflated self esteem and flight of ideas). It is often associated with mental disorders (e.g., cyclothymic disorder; and bipolar diseases). Bipolar Disorder, esquizofrenia
• Hipotensão ortostática, taquicardia
• Convulsões
• Dor abdominal
• Síndrome de hiperêmese (associada ao uso crónico de canábis)

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou componentes
• Uso com produtos que contêm dissulfiram ou metronidazol (cerca de 2 semanas após a ingestão)
• Cuidado em pessoas com histórico de abuso de substâncias

Anti-histamínicos

Agentes

• Ciclizina
• Difenidramina
• Doxilamina
• Meclizina
• Prometazina

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor H1
• Inibem os recetores H1 na área postrema e no núcleo vestibular
• Anti-histamínicos de 1ª geração:
  • Bloqueiam os recetores muscarínicos no núcleo vestibular e na zona de estimulação quimiorreceptora
  • Atravessam a barreira hematoencefálica, causando sedação
• A prometazina também inibe os recetores D2.

Farmacocinética

• Rápida absorção
• Amplamente distribuído por todo o corpo
• Metabolismo hepático

Indicações

• Náuseas e vómitos devido a disfunção vestibular
• Náuseas e vómitos pós-operatórios
• Combinação de doxilamina-piridoxina para hiperêmese gravídica

Efeitos adversos

• Efeitos anti-histamínicos: sedação
• Efeitos antimuscarínicos:
  • Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
  • Visão turva
  • Taquicardia
  • Flushing da pele
  • Midríase
  • Retenção urinária
  • Sons intestinais diminuídos

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Evitar o uso de agentes sedativos com outros fármacos que causam sonolência.

Antipsicóticos Atípicos

Agente

Olanzapina

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor de dopamina (D1-D4) e 5-HT3
• Também um antagonista dos recetores antimuscarínicos e H1

Farmacocinética

• A absorção depende da via de administração (oral, IM, IV)
• Metabolizado no fígado por conjugação e oxidação
• Excretado nas fezes e na urina

Indicações

As indicações incluem náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (agudos e tardios).

Efeitos adversos

• Efeitos anticolinérgicos (por exemplo, xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome, retenção urinária)
• Dislipidemia
• Sintomas extrapiramidais (por exemplo, acatísia, discinésia tardia, distonia)
• Hiperprolactinemia devido ao bloqueio do recetor de dopamina
• Hiperglicemia
• Reações de hipersensibilidade
• Aumento do apetite, ganho ponderal
• Leucopenia, neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia, trombocitopenia
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Disfunção sexual
• Ideação suicida
• Prolongamento do intervalo QT

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco e componentes
• Usar com cautela naqueles com:
  • Psicose relacionada com demência (aumento do risco de morte)
  • Doença de Parkinson
  • Motilidade GI (exacerba a condição)
  • Convulsões (aumento do risco de convulsões)
  • Retenção urinária

Benzodiazepinas

Agente

Lorazepam Lorazepam A benzodiazepine used as an anti-anxiety agent with few side effects. It also has hypnotic, anticonvulsant, and considerable sedative properties and has been proposed as a preanesthetic agent. Benzodiazepines

Mecanismo de ação

• Agonista do recetor GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS (inibição da excitabilidade neuronal)
• Possível depressão da área postrema

Farmacocinética

• IV, IM, oral
• Rapidamente absorvida
• Metabolismo hepático (conjugação de ácido glucurónico)
• Excretada principalmente na urina

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
• Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

• Amnésia anterógrada
• Confusão
• Sedação, tontura (perigosa com atividades, por exemplo, condução)
• Depressão respiratória
• Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
• Toxicidade do propilenoglicol (solvente usado no lorazepam Lorazepam A benzodiazepine used as an anti-anxiety agent with few side effects. It also has hypnotic, anticonvulsant, and considerable sedative properties and has been proposed as a preanesthetic agent. Benzodiazepines parentérico)
• Reações paradoxais (desinibitórias) (por exemplo, hiperatividade, comportamento agressivo)
• Síndrome de abstinência (com descontinuação rápida)

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma agudo de ângulo estreito
• Forma parentérica:
  • Hipersensibilidade ao propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico
  • Administração intra-arterial
  • Apneia do sono
  • Insuficiência respiratória
• Evitar a administração com outros depressores do SNC, incluindo opioides.
• Evitar em indivíduos com histórico de abuso de substâncias.

Comparação de Antieméticos