Antieméticos

Descrição Geral

Definição

Os antieméticos são fármacos usados para tratar náuseas e vómitos.

Classificação

As seguintes classes de fármacos são usadas isoladamente ou em combinação para a prevenção e tratamento de náuseas e vómitos:

• Antagonistas do recetor de serotonina
• Glucocorticoides
• Anticolinérgicos
• Antagonistas do recetor de neuroquinina
• Antagonistas do recetor de dopamina
• Canabinoides
• Anti-histamínicos
• Antipsicóticos atípicos
• Benzodiazepinas

Indicações gerais

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia:
  • Fase aguda (dentro de 24 horas)
  • Fase tardia (2-5 dias)
• Náuseas e vómitos induzidos por radiação
• Náuseas e vómitos pós-operatórios
• Náuseas e vómitos relacionados com enxaqueca
• Náuseas e vómitos induzidos por opioides
• Gastroenterite
• Gastroparesia
• Causas vestibulares de náuseas e vómitos
• Hiperêmese gravídica

Fisiologia

Náuseas e vómitos

• Náusea: sensação vaga e desagradável de enjoo, associada à diminuição da motilidade gástrica e, muitas vezes, peristaltismo reverso do intestino delgado
• Vómitos: expulsão forçada do conteúdo do estômago (e, muitas vezes, do intestino delgado)

Controlo de náuseas e vómitos

• O centro do vómito (área postrema), localizado na medula, é composto por diferentes áreas neuronais.
• O centro de vómito recebe estímulo aferente das seguintes fontes:
  • A zona de estímulo quimiorreceptora (CTZ, pela sigla em inglês):
    • Na área postrema da medula (4º ventrículo), fora da barreira hematoencefálica (permite deteção de estímulos emetogénicos)
    • Estão presentes recetores opioides, serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT3)), neurocinina 1 (NK1) e dopamina D2.
    • Estimulada por fármacos (por exemplo, agentes quimioterapêuticos), hipóxia, toxinas, acidose e radioterapia
  • Fibras vagais aferentes do trato GI
    • Expressam recetores de serotonina 5-HT3
    • Estimuladas por distensão biliar ou GI, infeções ou irritação do peritoneu, ou mucosa
  • Aparelho vestibular: rico em recetores histamina H1 e colinérgicos muscarínicos (M1)
  • Centros superiores do SNC (amígdala):
    • Visões, cheiros ou estímulos emocionais particulares (por exemplo, memória, pavor, medo) podem induzir o vómito.
    • O trauma cerebral também pode levar ao vómito.

Causas específicas

• Gastroenterite
• Gravidez
• Relacionado com enxaqueca
• Doenças vestibulares
• Relacionado com doença (por exemplo, uremia, íleo)
• Relacionado com tratamento (por exemplo, quimioterapia, opioides, radiação)
• Bioquímico (por exemplo, cálcio elevado)
• Relacionado com toxinas (por exemplo, síndrome anorexia-caquexia)

Antagonistas do Recetor de Serotonina

Agentes

• Ondansetron
• Dolasetron
• Palonosetron
• Granisetron

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor 5-HT3
• Bloqueia os recetores de serotonina perifericamente nos nervos vagais intestinais e aferentes espinais
• Bloqueia os recetores de serotonina centralmente na área postrema e no centro do vómito

O antagonista do recetor de serotonina de 2ª geração, palonosetron, têm maior afinidade para o recetor.

Farmacocinética

• Administração:
  • Via oral ou IV
  • Ondansetron pode ser administrado IM.
  • Granisetron está disponível na forma transdérmica.
• Extensamente metabolizado no fígado por:
  • CYP1A2
  • CYP2D6
  • CYP3A4
• Ondansetron, o fármaco protótipo, tem uma semi-vida de 3 a 6 horas.
• O palonosetron, metabolizado principalmente pelo CYP2D6, tem semi-vida mais longa (40 horas) do que os outros agentes.
• Excreção: principalmente renal

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
• Náuseas e vómitos induzidos por radiação
• Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

• Cefaleia
• Fadiga
• Mal-estar
• Obstipação
• Aumento das aminotransferases séricas
• Prolongamento do intervalo QT
• Síndrome serotoninérgica

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Intervalo QT prolongado
• Insuficiência hepática grave
• Cuidado contra o uso concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (aumento potencial de 5-HT3)

Glucocorticoides

Agentes

• Dexametasona
• Metilprednisolona

Mecanismo de ação

• O mecanismo é desconhecido
• Inibe a síntese de prostaglandinas e diminui a inflamação peritumoral
• Interage com recetores de glucocorticoides no núcleo do trato solitário e na área postrema
• Aumenta a sensibilidade dos recetores 5-HT3 quando combinados com bloqueadores dos recetores 5-HT3

Farmacocinética

• A absorção depende da via de administração
• Extensamente metabolizado no fígado
• Excreção: renal

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
• Náuseas e vómitos induzidos por radiação
• Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

Os efeitos multissistémicos incluem (mas não estão limitados a):

• Cardiovascular: hipertensão
• Dermatológicas: estrias
• Endócrinos: diabetes mellitus, obesidade
• GI: dispepsia, úlceras
• Imunossupressão
• Musculoesquelético: osteoporose, risco aumentado de fraturas, osteonecrose, miopatia
• Neuropsiquiátricas: psicose, agitação, insónia
• Oftálmicos: glaucoma, catarata

Contraindicações

• Hipersensibilidade aos componentes do fármaco
• Administração concomitante de vacina viva ou vacinas vivas atenuadas
• Diabetes mellitus não controlada
• Hipertensão não controlada
• Infeções não controladas (virais, bacterianas, fúngicas)
• Glaucoma
• Osteoporose
• Queratite por herpes simples

Anticolinérgicos

Agente

Escopolamina (hioscina)

Mecanismo de ação

Os anticolinérgicos inibem os recetores muscarínicos acoplados à proteína G na área postrema e nos núcleos vestibulares.

Farmacocinética

• Sistema transdérmico
• Metabolizado no fígado
• Semi-vida: 9.5 horas
• Excreção: renal

Indicações

• Enjoo com movimento, náuseas e vómitos devido a doenças vestibulares
• Prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

• Xerostomia
• Visão turva
• Taquicardia
• Flushing da pele
• Midríase
• Retenção urinária

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Alergia aos alcaloides da beladona
• Glaucoma agudo de ângulo fechado

Antagonistas do Recetor de Neuroquinina

Agentes

• Aprepitant
• Rolapitant
• Fosaprepitant
• Netupitant (em combinação com palonosetron)

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor NK1 (recetor da substância P)
• Inibe os recetores NK1 na área postrema, núcleo do trato solitário e nervos aferentes viscerais

Farmacocinética

• Admnistrado oralmente, IV
• O fosaprepitant (parentérico) é convertido em aprepitant.
• Semi-vida:
  • Aprepitant: aproximadamente 9-13 horas
  • Rolapitant: 7 dias
• Metabolizado no fígado via CYP3A4
• Excretado na urina e nas fezes

Indicações

As indicações incluem náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (efetivos para vómitos tardios).

Efeitos adversos

• Reações de hipersensibilidade
• Cefaleia, tontura
• Sonolência
• Elevação de aminotransferases séricas
• Dor abdominal
• Aprepitant: inibição da enzima CYP3A4
• Rolapitant: inibição da enzima CYP2D6

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Gravidez
• Insuficiência hepática grave
• O aprepitant interage com substratos da enzima CYP3A4 (o risco difere dependendo do fármaco):
  • Ingestão concomitante contraindicada com pimozida, astemizol, cisaprida, ivabradina
  • Cuidado com varfarina, corticoides e benzodiazepinas
• Rolapitant: ingestão concomitante com substratos CYP2D6 com janela terapêutica estreita (por exemplo, tioridazina, pimozida)

Antagonistas do Recetor de Dopamina

Agentes

• Proclorperazina
• Metoclopramida
• Domperidona (somente em protocolos de fármacos em investigação)

Mecanismo de ação

Geralmente, todos os agentes atuam via antagonismo do recetor D2, diminuindo a libertação de neurotransmissores excitatórios, com algumas propriedades únicas.

• Proclorperazina:
  • Antagonista do recetor D2 na área postrema/CTZ
  • Também bloqueia os recetores muscarínicos e histamina
• Metoclopramida:
  • Antagonista dos recetores D2 e 5-HT3 na área postrema
  • Aumenta a resposta do trato GI à acetilcolina:
    • Aumento do peristaltismo gástrico
    • Aumento do tónus do esfíncter esofágico inferior
• Domperidona:
  • Antagonista dos recetores D2 periféricos no trato GI → efeito procinético:
    • Aumento do peristaltismo gástrico
    • Aumento do tónus do esfíncter esofágico inferior
  • Não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica

Farmacocinética

• Proclorperazina:
  • Oral, IM, retal
  • Metabolizado no fígado em proclorperazina N-desmetil
  • Excretada nas fezes
• Metoclopramida:
  • Rapidamente absorvida por via oral
  • Atravessa a barreira hematoencefálica, placenta
  • Sofre conjugação no fígado
  • Excretada na urina
• Domperidona:
  • Absorvida por via oral
  • Metabolismo hepático
  • Excretada nas fezes e na urina

Indicações, efeitos adversos e contraindicações

Canabinoides

Agentes

• Dronabinol
• Nabilone (não disponível nos Estados Unidos)

Mecanismo de ação

• Agonista dos tipos de recetores canabinoides B1 e B2 (CB1 e CB2)
• Os efeitos vêm do CB1 ativado na libertação moduladora de neurotransmissores do SNC

Farmacocinética

• Oral, > 90% de absorção
• Metabolismo hepático
• Excreção: principalmente pelas fezes

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia refratária
• Anorexia associada a SIDA

Efeitos adversos

• Tonturas, sonolência, paranoia, euforia
• Exacerbação de depressão, mania, esquizofrenia
• Hipotensão ortostática, taquicardia
• Convulsões
• Dor abdominal
• Síndrome de hiperêmese (associada ao uso crónico de canábis)

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou componentes
• Uso com produtos que contêm dissulfiram ou metronidazol (cerca de 2 semanas após a ingestão)
• Cuidado em pessoas com histórico de abuso de substâncias

Anti-histamínicos

Agentes

• Ciclizina
• Difenidramina
• Doxilamina
• Meclizina
• Prometazina

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor H1
• Inibem os recetores H1 na área postrema e no núcleo vestibular
• Anti-histamínicos de 1ª geração:
  • Bloqueiam os recetores muscarínicos no núcleo vestibular e na zona de estimulação quimiorreceptora
  • Atravessam a barreira hematoencefálica, causando sedação
• A prometazina também inibe os recetores D2.

Farmacocinética

• Rápida absorção
• Amplamente distribuído por todo o corpo
• Metabolismo hepático

Indicações

• Náuseas e vómitos devido a disfunção vestibular
• Náuseas e vómitos pós-operatórios
• Combinação de doxilamina-piridoxina para hiperêmese gravídica

Efeitos adversos

• Efeitos anti-histamínicos: sedação
• Efeitos antimuscarínicos:
  • Xerostomia
  • Visão turva
  • Taquicardia
  • Flushing da pele
  • Midríase
  • Retenção urinária
  • Sons intestinais diminuídos

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Evitar o uso de agentes sedativos com outros fármacos que causam sonolência.

Antipsicóticos Atípicos

Agente

Olanzapina

Mecanismo de ação

• Antagonista do recetor de dopamina (D1-D4) e 5-HT3
• Também um antagonista dos recetores antimuscarínicos e H1

Farmacocinética

• A absorção depende da via de administração (oral, IM, IV)
• Metabolizado no fígado por conjugação e oxidação
• Excretado nas fezes e na urina

Indicações

As indicações incluem náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (agudos e tardios).

Efeitos adversos

• Efeitos anticolinérgicos (por exemplo, xerostomia, retenção urinária)
• Dislipidemia
• Sintomas extrapiramidais (por exemplo, acatísia, discinésia tardia, distonia)
• Hiperprolactinemia devido ao bloqueio do recetor de dopamina
• Hiperglicemia
• Reações de hipersensibilidade
• Aumento do apetite, ganho ponderal
• Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Disfunção sexual
• Ideação suicida
• Prolongamento do intervalo QT

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco e componentes
• Usar com cautela naqueles com:
  • Psicose relacionada com demência (aumento do risco de morte)
  • Doença de Parkinson
  • Motilidade GI (exacerba a condição)
  • Convulsões (aumento do risco de convulsões)
  • Retenção urinária

Benzodiazepinas

Agente

Lorazepam

Mecanismo de ação

• Agonista do recetor GABA (inibição da excitabilidade neuronal)
• Possível depressão da área postrema

Farmacocinética

• IV, IM, oral
• Rapidamente absorvida
• Metabolismo hepático (conjugação de ácido glucurónico)
• Excretada principalmente na urina

Indicações

• Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
• Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

• Amnésia anterógrada
• Confusão
• Sedação, tontura (perigosa com atividades, por exemplo, condução)
• Depressão respiratória
• Ataxia
• Toxicidade do propilenoglicol (solvente usado no lorazepam parentérico)
• Reações paradoxais (desinibitórias) (por exemplo, hiperatividade, comportamento agressivo)
• Síndrome de abstinência (com descontinuação rápida)

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco
• Glaucoma agudo de ângulo estreito
• Forma parentérica:
  • Hipersensibilidade ao propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico
  • Administração intra-arterial
  • Apneia do sono
  • Insuficiência respiratória
• Evitar a administração com outros depressores do SNC, incluindo opioides.
• Evitar em indivíduos com histórico de abuso de substâncias.

Comparação de Antieméticos