Anticoagulantes

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Anticoagulantes

Os anticoagulantes são fármacos que atrasam ou interrompem a cascata de coagulação. As principais classes de anticoagulantes disponíveis incluem as heparinas, os antagonistas dependentes da vitamina K (por exemplo, varfarina), os inibidores diretos da trombina e os inibidores do fator Xa. Os anticoagulantes são usados no tratamento e prevenção de doenças trombóticas e embólicas, incluindo o acidente vascular cerebral isquémico cardioembólico, a síndrome coronária aguda e o tromboembolismo venoso, entre outras condições. Os doentes com fibrilhação auricular ou trombofilias podem necessitar de anticoagulação por tempo indefinido ou vitalícia. Assim, tanto a via de administração, como as interações medicamentosas, a farmacocinética e a disponibilidade dos fatores de reversão devem ser considerados ao selecionar uma terapêutica anticoagulante.

Última atualização: Jan 17, 2024

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Heparinas

Antagonistas Dependentes da Vitamina K: Varfarina

Inibidores Diretos da Trombina

Inibidores do Fator Xa

Reversão e Cessação da Anticoagulação

Relevância Clínica

Referências

Descrição Geral

Definição

Os anticoagulantes são uma categoria de fármacos que inibem a cascata de coagulação.

Indicações gerais

Os anticoagulantes estão indicados para o tratamento e profilaxia de eventos trombóticos, incluindo:

Tromboembolismo venoso (TEV)
Trombose arterial
- EAM
- Acidente vascular cerebral
Fibrilhação auricular (FA)
Após substituição de uma válvula cardíaca
Trombofilias

Classificação

Existem várias classes primárias de anticoagulantes:

Heparinas:
- Heparina não fracionada
- Heparinas de baixo peso molecular (HBPMs)
Antagonistas da vitamina K
Inibidores diretos da trombina
Inibidores do fator Xa:
- Inibidores diretos do fator Xa
- Inibidores indiretos do fator Xa

Fisiologia: Visão geral da cascata de coagulação

A cascata de coagulação consiste numa série de reações que culminam num forte coágulo de fibrina com ligações cruzadas. Esta cascata é também conhecida como hemostase secundária.

Fatores de coagulação :

Diversos fatores de coagulação sofrem uma ativação sequencial ao longo de 1 de 2 vias:

Via extrínseca:
- Principalmente responsável pelo início da cascata
- Envolve o fator tecidual e o fator VII
- Avaliada pelo PT
Via intrínseca:
- Principalmente envolvida na amplificação da cascata
- Envolve os fatores XII, XI, IX e VIII
- Avaliada pelo aPTT

Via comum:

As vias extrínseca e intrínseca unem-se quando o fator X é ativado em fator Xa, no início da via comum.
Envolve os fatores X, V, II (protrombina) e I (fibrinogénio)
Complexo de protrombinase:
- Complexo multienzimático pró-coagulante que envolve o fator Xa (a protease), o fator Va (o cofator) e a protrombina (o substrato)
- Ativação da protrombina (fator II) → trombina (fator IIa)
A trombina converte o fibrinogénio → fibrina, capaz de formar um coágulo estável.

Visão geral da cascata de coagulação
a: forma ativa
PF₃ : fator plaquetário 3 (fosfolípidos)
Imagem de Lecturio.

Factors involved in the intrinsic, extrinsic, and common pathways — Fatores envolvidos nas vias intrínseca, extrínseca e comum
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Assessing the coagulation cascade — Fatores envolvidos nas vias intrínseca, extrínseca e comum
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10:32

Anticoagulants

Heparinas

As heparinas naturais são um grupo de polissacarídeos grandes, de produção endógena e de tamanhos variados que não são completamente compreendidos. As heparinas têm efeitos anticoagulantes, anti-inflamatórios e possivelmente antiangiogénicos.

**Tabela: Heparinas**
	HNF	HBPM
Agentes	HNF	Enoxaparina (Lovenox®) Dalteparina (Fragmin®)
Mecanismo de ação	Liga-se e potencia a antitrombina A heparina induz uma mudança conformacional na antitrombina, que ↑ a sua atividade 1.000‒4.000 vezes A antitrombina inativa: Fator Xa Trombina (Fator IIa) A inativação da trombina requer moléculas de heparina maiores → a HNF tem ↑↑ efeitos de inativação da trombina em comparação com as HBPMs
Efeitos fisiológicos	Inativação do Fator Xa e da trombina	Inativação do fator Xa e, num grau bastante menor, da trombina
Absorção	Administrada IV (raramente SC): A absorção IV é imediata A absorção SC é variável: pico de atividade em 2‒4 horas	Administrada SC Pico de atividade em 3‒5 horas ↑ Biodisponibilidade em comparação com a HNF
Distribuição	V _d = ~ 35 mL/kg	V _d = 4,3 L
Metabolismo	Fígado Sistema reticuloendotelial	Fígado
Eliminação	Excreção renal A função renal não afeta a eliminação, exceto em doses extremamente elevadas. A semivida é curta e dose-dependente (média de 1 a 2 horas).	Excreção renal A eliminação pode estar ↓ em doentes com doença renal Semivida mais longa que a HNF: Enoxaparina: 4,5‒7 horas
Monitorização	aPTT Atividade anti-fator Xa Tempo de coagulação ativado	Níveis de Fator Xa Nota: o aPTT não é fiável
Agente de reversão	Sulfato de protamina	Sulfato de protamina
Complicações	Trombocitopenia transitória HITT Osteoporose com o uso crónico	Menor risco de HITT e de osteoporose do que com a HNF
Contraindicações específicas	Alergia a componentes bovinos ou suínos História de HITT
Notas	Altamente ácida → será neutralizada por uma base (por exemplo, sulfato de protamina) Mistura de moléculas grandes com tamanhos variados Isolada a partir de intestinos de suínos ou bovinos Ao contrário dos inibidores diretos da trombina, não afeta a trombina já dentro de coágulos	Efeitos muito previsíveis → raramente é necessária monitorização Derivada da HNF

HNF: heparina não fracionada
HBPM: heparina de baixo peso molecular
HITT: trombocitopenia e trombose induzidas pela heparina

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8:28

Anticoagulation Therapy

Antagonistas Dependentes da Vitamina K: Varfarina

**Tabela: Antagonistas dependentes da vitamina K: Varfarina (Coumadin®)**
Mecanismo de ação	Inibe competitivamente a epóxido redutase da vitamina K → esgota as reservas “ativas” de vitamina K necessárias para a formação dos fatores dependentes de vitamina K: Fatores pró-coagulantes II, VII, IX, X Proteínas anticoagulantes C e S Nota: Como as proteínas C e S têm uma semivida mais curta do que os fatores pró-coagulantes, os doentes desenvolvem um estado de hipercoagulação transitório durante vários dias após o início do tratamento com varfarina. Os doentes necessitam geralmente da coadministração de um anticoagulante adicional até alcançarem um INR terapêutico.
Absorção	Totalmente absorvida por via oral Pico de atividade aproximadamente às 4 horas
Metabolismo	Metabolizada no fígado: Principalmente via CYP2C9 Vias minor: CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 e 3A4
Distribuição	V_d = 0,14 L/kg Ligação a proteínas: 99%
Eliminação	Excreção renal como metabolitos Semivida: 20‒60 horas (altamente variável)
Monitorização	A janela terapêutica é estreita e os níveis são facilmente afetados Os doentes devem ser monitorizados semanalmente com base no: PT INR ↑ INR → ↑ risco de hemorragia ↓ INR → ↑ risco de trombose
Agente de reversão/antídoto	Vitamina K (leva várias horas a ter efeito)
Interações	A varfarina tem inúmeras interações medicamentosas, fitoterápicas e dietéticas: Indutores da CYP450 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifampicina) → ↑ a sua eliminação → ↓ INR Inibidores da CYP450 (por exemplo, amiodarona, inibidores seletivos da recaptação de serotonina) → ↓ a sua eliminação → ↑ INR Antibióticos de largo espetro: matam a flora intestinal normal que biossintetiza vitamina K → deficiência de vitamina K → ↑ INR
Contraindicações específicas	Gravidez (a varfarina é teratogénica)
Complicações	Necrose da pele por trombose local paradoxal (muitas vezes relacionada com a deficiência de proteína C ou S) Ateroembolia ou microembolia de colesterol → síndrome do “blue toe”
Notas	Os doentes com variantes da CYP2C9 têm ↓ atividade enzimática → requerem ↓ dose

Vitamin k cycle — Ciclo da vitamina K:
O epóxido de vitamina K (1) é inativo e convertido na sua forma ativa e reduzida, a vitamina K hidroquinona (2), pela vitamina K epóxido redutase (VKOR; 3). A vitamina K hidroquinona é um cofator na carboxilação de resíduos específicos de glutamato nas proteínas dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX, X, proteína C e S), um processo necessário para as ativar. A reação de carboxilação é catalisada pela gama-glutamil carboxilase (4). A vitamina K hidroquinona é oxidada para a forma de epóxido quando atua como cofator, mas é depois reciclada de novo para a forma de hidroquinona pela VKOR. A varfarina inibe a VKOR (5), de modo que a vitamina K não pode ser reciclada da sua forma oxidada para a forma reduzida. Assim, as proteínas dependentes da vitamina K não podem ser ativadas.
Imagem por Lecturio.

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7:03

Normal Hemostasis

Inibidores Diretos da Trombina

**Tabela: Inibidores diretos da trombina**
	Agentes orais (DOAC)	Agentes parentéricos
Agentes	Dabigatrano (Pradaxa®)	Bivalirudina (Angiomax®) Argatrobano (Argatra®) Lepirudina (descontinuado)
Mecanismo de ação	Liga-se e inibe funcionalmente a trombina tanto no soro como nos coágulos
Absorção	Administrado como um pró-fármaco de etexilato Hidrolisado ao seu estado ativo Biodisponibilidade: 3%‒7% Pico de atividade em 1‒2 horas	Início de ação: imediato
Distribuição	V_d = 50‒70 L Ligação a proteínas: 35%	Bivalirudina: V_d = 240 mL/kg Ligação de proteínas: 0% Argatroban: V_d = 174 mL/kg Ligação a proteínas: 54%
Metabolismo	Fígado	Bivalirudina: rim, fígado e outros locais (clivagem proteolítica) Argatroban: fígado
Eliminação	Excreção renal Semivida: 12‒17 horas	Bivalirudina: Excreção renal Semivida: 25 minutos Argatroban: Excreção fecal Semivida: aproximadamente 45 minutos
Monitorização	aPTT	TCA
Antídoto	Idarucizumab (Praxbind®)	Nenhum
Contraindicações específicas	Nenhuma (além das contraindicações gerais listadas acima)
Notas	Frequentemente utilizado como alternativa nos doentes com história de HITT

DOAC: anticoagulante oral direto
ACT: tempo de coagulação ativada
HITT: trombocitopenia e trombose induzidas por heparina

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12:27

Anticoagulant Drugs – Thrombosis and Anti-Thrombotic Therapy

Inibidores do Fator Xa

**Tabela: Inibidores do Fator Xa**
	Inibidores diretos do fator Xa (DOACs)	Inibidores indiretos do fator Xa
Agentes	Rivaroxabano (Xeralto®) Apixabano (Eliquis®) Edoxabano (Lixiana®, Savaysa®)	Fondaparinux (Arixtra®) Nota: As heparinas podem ser consideradas inibidores indiretos do fator Xa.
Mecanismo de ação	Ligam-se diretamente e inibem o fator Xa	Ligam-se à antitrombina (tal como a heparina) → inativam o fator Xa → inibem a formação de trombina Não inibem a trombina (demasiado pequenos)
Absorção	Oral Absorvido rapidamente	SC Biodisponibilidade de aproximadamente 100% Tempo até ao pico: 2‒3 horas
Distribuição	Rivaroxabano: V_d = ~ 50 L Ligação a proteínas: ~ 95% Apixabano: V_c = ~ 21 L Ligação a proteínas: ~ 87%	V _d = 7‒11 L Ligação a proteínas: ~ 95% (à antitrombina)
Metabolismo	Metabolizados principalmente no fígado pela CYP3A4	Eliminados inalterados
Eliminação	Excreção renal e fecal/bile Semivida: Rivaroxabano: 5‒9 horas Apixabano: aproximadamente 12 horas	Excreção renal Semivida: 17‒21 horas, prolongada se insuficiência renal
Monitorização	Geralmente não é necessária Atividade anti-Xa calibrada especificamente para o medicamento	Geralmente não é necessária Atividade anti-Xa calibrada especificamente para o fondaparinux
Antídoto	Andexanet alfa	Nenhum
Contraindicações específicas	Nenhuma (além das contraindicações gerais listadas acima)	Trombocitopenia associada a um teste de anticorpos antiplaquetários positivo
Notas		Pentassacarídeo sintético com um local funcional semelhante à heparina.

DOAC: anticoagulante oral direto

Reversão e Cessação da Anticoagulação

Considerações

Fatores a ter em conta antes de reverter um anticoagulante:

Indicação para a anticoagulação (avaliar o risco de hemorragia versus risco de trombose)
Tipo de anticoagulante, dose e horário da última dose
Motivos da reversão:
- Sobredosagem acidental ou intencional
- Procedimento/cirurgia emergente versus eletivo
- Evento de hemorragia aguda

Procedimentos e cirurgias eletivos

Determinar se a interrupção do anticoagulante é necessária:
- Estimar o risco de hemorragia e tromboembólico
- Se possível, evitar reverter a anticoagulação durante a fase inicial imediatamente após um evento trombótico.
- O procedimento pode ser adiado se o risco tromboembólico for transitório?
Determinar o momento apropriado da interrupção da anticoagulação:
- Quando descontinuar o anticoagulante?
- Por quanto tempo deve ser interrompido?
- Determinar se é necessária terapêutica de ponte previamente ou após o procedimento:
  - Exemplo: Doentes de alto risco a fazer varfarina podem iniciar HBPM enquanto supendem a varfarina, pois a HBPM pode ser interrompida mais próximo do procedimento.
Considerar a colocação de um filtro da veia cava inferior.
Existem várias recomendações e protocolos com base, especificamente, no:
- Anticoagulante
- Procedimento
- Risco trombótico do doente

**Tabela: Recomendações gerais para a suspensão da anticoagulação previamente a procedimentos invasivos**
Fármaco	Tempo antes do procedimento para suspensão do anticoagulante
Varfarina	5 dias
Heparina	4 horas
HBPM	12 horas se dose profilática 24 horas se dose terapêutica
DOACs: Dabigatrano, rivaroxabano, apixabano, edoxabano	24 horas nos doentes de baixo risco 48 horas nos doentes de alto risco

DOAC: anticoagulante oral direto
HBPM: heparina de baixo peso molecular

Hemorragia durante o uso de anticoagulantes

Suspender o anticoagulante.
Tratamento de suporte incluindo a transfusão de hemoderivados e medidas de hemostase local
A hemodiálise tem pouca utilidade na reversão de anticoagulantes.
Utilizar os agentes de reversão para possibilitar a ocorrência da coagulação.

**Tabela: Agentes de reversão**
Fármaco	Agente de reversão
Varfarina	Vitamina K CCP
Heparina e HBPMs	Sulfato de protamina
Dabigatrano	Idarucizumab (Praxbind®)
Argatroban, bivalirudina	Nenhum
Apixabano, rivaroxabano	Andexanet alfa
Fondaparinux	Nenhum, considerar fator VII recombinante ativado

HBPM: heparina de baixo peso molecular
CCP: concentrado de complexo de protrombina

Relevância Clínica

Alguma das aplicações terapêuticas mais comuns dos anticoagulantes incluem:

Trombose venosa profunda (TVP): formação de um coágulo nas veias profundas, mais comummente na barriga da perna. Os doentes com TVP podem apresentar dor, rubor e edema distal ao trombo. A TVP proximal tem maior probabilidade de causar uma embolia pulmonar (EP), sendo geralmente considerada mais grave. A ecografia pode ser usada para visualizar o trombo. A anticoagulação é a principal forma de tratamento.
Tromboembolismo pulmonar (TEP): condição potencialmente fatal que ocorre como resultado de uma obstrução vascular do tronco da artéria pulmonar ou dos seus ramos, devido a um trombo. Os TEPs geralmente resultam de uma TVP na perna; assim, os doentes podem apresentar edema unilateral dos membros inferiores e/ou dor na barriga da perna, além de dispneia e/ou dor torácica. O diagnóstico é feito, habitualmente, com uma TC de tórax. O tratamento visa estabilizar os doentes instáveis. A anticoagulação está indicada nos doentes com uma embolia pulmonar trombótica.
Fibrilhação auricular: é uma taquiarritmia supraventricular e o tipo mais comum de arritmia. A fibrilhação auricular é causada por contrações auriculares rápidas e descontroladas e respetivas respostas ventriculares descoordenadas. O diagnóstico é confirmado com um ECG que mostrará um batimento cardíaco “irregularmente irregular” sem ondas P distinguíveis e com complexos QRS estreitos. A fibrilhação auricular aumenta o risco de eventos tromboembólicos e a anticoagulação está frequentemente indicada. O tratamento baseia-se principalmente no controlo da frequência e do ritmo ventricular, que pode ser alcançado através de terapêutica farmacológica e/ou cardioversão.
Enfarte agudo do miocárdio: isquemia do tecido miocárdico devido a uma obstrução completa ou constrição drástica de uma artéria coronária. O enfarte do miocárdio é geralmente acompanhado por uma elevação das enzimas cardíacas, alterações típicas no ECG e dor torácica. O tratamento depende do momento da apresentação e dos recursos disponíveis, mas a maioria dos doentes recebe inicialmente terapêutica anticoagulante, antiplaquetária e fármacos que diminuem a necessidade cardíaca de oxigénio.
Acidente vascular cerebral isquémico tromboembólico: isquemia cerebral resultante de uma obstrução trombótica ou embólica do fluxo sanguíneo. Os AVCs trombóticos são causados por coágulos nos vasos grandes ou pequenos do cérebro. Os AVCs embólicos devem-se a coágulos que se desprendem de outros locais e acabam por se alojar no cérebro; estes coágulos surgem geralmente de fontes cardíacas ou carotídeas. Os doentes apresentam défices neurológicos e o diagnóstico é feito através de uma tomografia computadorizada. A abordagem é complexa, mas o tratamento inicial envolve habitualmente a utilização de anticoagulantes.
Trombofilias/estados de hipercoagulabilidade: grupo de doenças hematológicas definidas por um risco aumentado de formação de coágulos (isto é, trombose) devido a um aumento dos pró-coagulantes, diminuição dos anticoagulantes ou diminuição da fibrinólise. Existem causas hereditárias e adquiridas de trombofilias, sendo o fator V de Leiden a causa hereditária mais comum. Clinicamente, os estados de hipercoagulabilidade apresentam eventos trombóticos, que podem causar oclusão do vaso e levar a danos nos órgãos. Os distúrbios trombóticos podem ser fatais se não forem tratados. O tratamento envolve geralmente anticoagulantes.

Referências

Zehnder, J.L. (2017). Drugs Used in Disorders of Coagulation. In: Katzung BG. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (14th Ed.) http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2249&sectionid=175220898
Kahn, S.R., Lim, W., Dunn, A.S., et al. (2021). Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. In American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Ed., 141:e195S–e226S).
Barnes, G.D., Ageno, W., Ansell, J., Kaatz, S. (2015). Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 13(6), 1154-1156.
Eikelboom, J.W., Connolly, S.J., Bosch, J., et al. (2017). COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med, 377(14), 1319–1330.
Thomas, S., Makris, M. (2018). The reversal of anticoagulation in clinical practice. Clin Med, 18(4), 314–319.
Hull, R.D, Garcia, D., Burnett, A.E. (2019). Heparin and LMW heparin: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/heparin-and-lmw-heparin-dosing-and-adverse-effects
Hull, R.D, Garcia, D., Vazquez, S.R. (2020). Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/warfarin-and-other-vkas-dosing-and-adverse-effects
Leung, L.K. (2021). Direct oral anticoagulants (DOACs) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects
Fondaparinux: Drug Information. (2021). UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information

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