Antibióticos Antitumorais

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Os antibióticos antitumorais, também conhecidos como antibióticos antineoplásicos, são o produto de micróbios do solo, bactérias Streptomyces. Os tipos de antibióticos antitumorais usados mais frequentemente — a bleomicina, a dactinomicina e as antraciclinas — têm um amplo espetro de atividade contra malignidades hematológicas e tumores sólidos. A bleomicina difere do resto dos fármacos devido à sua ação específica no ciclo celular durante a fase G2. Os mecanismos de ação destes fármacos incluem danos no DNA por radicais livres, inibição da topoisomerase II, ligação ao DNA por intercalação e alteração da fluidez da membrana celular e do transporte de iões. Os efeitos adversos importantes incluem cardiotoxicidade (aguda e crónica) e mielossupressão.

Última atualização: Aug 1, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Comparação com outros agentes quimioterápicos

Referências

Descrição Geral

Os antibióticos antitumorais, agentes isolados de estirpes de Streptomyces, são utilizados para o tratamento de cancro devido à sua capacidade de interferir com a síntese de ADN e/ou RNA, levando assim à morte de células cancerígenas. Os efeitos destes fármacos são demasiado tóxicos para serem usados em infeções bacterianas.

Os agentes nesta classe incluem:

Específico para o ciclo celular: bleomicina
Não específico para o ciclo celular:
- Dactinomicina
- Mitomicina
- Antraciclinas

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Cancer Drugs & Chemotherapeutic Agents: MTX, 5-FU, 6-MP, 6TG & Ara-C – White Blood Cell Pathology

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Cancer Drugs & Chemotherapeutic Agents: Dactinomycin, Doxorubicin, Bleomycin etc. – White Blood Cell Pathology

Bleomicina

Descrição

Fármaco específico do ciclo celular que atua na fase G2 do ciclo celular
Mecanismo de ação:
- Contém um local de ligação de DNA e um local de ligação de ferro → liga-se o DNA, formando um complexo (DNA-bleomicina Fe(II))
- Efeito: Quebras no DNA de cadeia dupla e simples
Farmacocinética:
- IV, IM, SC, intrapleural
- Metabolismo: inativado enzimaticamente pela bleomicina hidrolase (não encontrada em quantidades significativas na pele e nos pulmões)
- Meia-vida: 2 horas (IV)
- Excreção: renal
Indicações (rotuladas):
- Linfoma de Hodgkin
- Cancro da cabeça e do pescoço
- Cancro do testículo
- Efusão pleural maligna (agente esclerosante)

Estrutura da bleomicina
Imagem: “Bleomycin A2” by Yikrazuul. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

Toxicidade pulmonar que se apresenta como pneumonite:
- Toxicidade mais grave
- Pode levar a fibrose pulmonar
Hepatotoxicidade
Toxicidade renal
Reação idiossincrática (↓ tensão arterial, pieira, febre, calafrios)
Dermatológica:
- Erupções cutâneas
- Hiperpigmentação
- Alopecia

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Gravidez (1.º trimestre)
Se houver alterações pulmonares, o tratamento deve ser retido e a relação com a bleomicina deve ser investigada.
Ajuste da dose em função renal deficiente
Interações medicamentosas (↑ toxicidade pulmonar da bleomicina):
- Brentuximab
- Gemcitabina
- Fatores estimulantes de colónias de granulócitos
- Oxigénio

Dactinomicina

Descrição

Dactinomicina (actinomicina D)
Cromopéptido de Streptomyces
Mecanismo de ação:
- Forma uma ligação com o DNA, intercalando-se entre pares de bases (citosina e guanina)
- Evita a atividade da RNA polimerase, bloqueando a transcrição de DNA
- Também produz quebras no DNA de cadeia simples
Farmacocinética:
- IV
- Não atravessa a barreira hematoencefálica
- Metabolismo residual
- Meia-vida: 36 horas
- Excreção: urina e fezes, 30%
Indicações (rotuladas):
- Tumores sólidos
- Tumor de Wilms
- Sarcoma de Ewing
- Neoplasia trofoblástica gestacional
- Rabdomiossarcoma

Estrutura da dactinomicina
Imagem: “Actinomycin D” by Edgar181. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

Mielossupressão
Toxicidade mucocutânea (como a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica)
Hepatotoxicidade (tal como ↑ bilirrubina, enzimas hepáticas)
Nefrotoxicidade
Toxicidade GI: náuseas, vómitos, diarreia
Extravasamento (causa danos locais nos tecidos)
Malignidade secundária (como a leucemia)

Contraindicações e interações medicamentosas

Evitar vacinas vivas antes e durante o tratamento com dactinomicina.
Dactinomicina:
- ↑ Toxicidade quando combinada com radioterapia
- ↓ Efeitos das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Mitomicina

Descrição

Mitomicina: isolada de Streptomyces caespitosus
A mitomicina é ativada em mitoseno.
Mecanismo de ação:
- O mitoseno alquila o DNA → cria ligações cruzadas no DNA
- Previne a síntese de DNA e de RNA
Farmacocinética:
- Metabolismo: fígado
- Meia-vida: < 1 hora
- Excreção: principalmente nas fezes (alguma parte através de excreção renal)
Indicações:
- Cancro do estômago
- Cancro do pâncreas
- “Off-label”: cancro anal, cancro da bexiga, cancro do esófago, cancro do colo do útero, cancro da vulva

Estrutura da mitomicina
Imagem: “Mitomycin” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

Mielossupressão
Toxicidade miocárdica (insuficiência cardíaca)
Síndrome hemolítica urémica e insuficiência renal
Fibrose da bexiga (com administração intravesical)
Toxicidade pulmonar
Toxicidade GI: náuseas, vómitos, mucosite
Extravasamento

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações:
- Hipersensibilidade
- Tendência para hemorragia
- Interromper a medicação com toxicidade significativa nos órgãos
Interações medicamentosas:
- O tratamento concomitante com alcaloides da vinca pode causar broncoespasmo.
- ↓ Efeitos das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Antraciclinas

Descrição

As antraciclinas ou antibióticos de antraciclina são derivados de Streptomyces peucetius var. caesius.
Agentes quimioterápicos frequentemente usados para diferentes tipos de cancros (cancros hematológicos e tumores sólidos)
Mecanismos de ação:
- Inibem a topoisomerase II e impedem a reparação do DNA
- Formam radicais livres de oxigénio, que se ligam ao DNA de cadeia simples e dupla → causam danos
- Intercalam com o DNA para bloquear a transcrição e a replicação
- Ligam-se a membranas celulares e alteram o transporte de iões
Farmacocinética:
- IV
- Metabolismo: fígado por hidrólise do anel de antraciclina
- Eliminação: principalmente nas fezes através de excreção biliar
Indicações:
- Doxorrubicina:
  - Cancro da mama
  - Cancro do ovário
  - Leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA)
  - Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin
  - Cancro da bexiga
  - Sarcoma ósseo, sarcoma dos tecidos moles
  - Carcinoma broncogénico
  - Cancro do estômago
  - Neuroblastoma
  - Carcinoma da tiróide
  - Tumor de Wilms
- Daunorrubicina:
  - LLA
  - LMA
- Idarrubicina: LMA
- Epirrubicina: cancro da mama
- Mitoxantrona:
  - Cancro da próstata avançado
  - LMA
  - Esclerose múltipla

Estrutura da doxorrubicina
Imagem: “Doxorubicin2” by NEUROtiker. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

Cardiotoxicidade:
- Agudos: Distúrbios no ECG, pericardite, miocardite, níveis elevados de troponina
- Crónicos:
  - Cardiomiopatia dilatada (dependente de fose) levando à insuficiência cardíaca
  - Resulta de radicais livres de oxigénio que danificam o miocárdio
  - Dexrazoxano: administrado para prevenir a cardiotoxicidade induzida por antraciclina (cancro da mama metastásico)
- As formulações lipossomais de antraciclinas têm reduzido a incidência de cardiotoxicidade.
Mielossupressão
Malignidade secundária
Deficiência hepática
Extravasamento
Dermatite pós-radiação: Pode desenvolver-se eritema e descamação da pele em áreas tratadas com radiação.
Síndrome de lise tumoral
Mucosite

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Função cardíaca deficiente ou doença cardíaca grave ou arritmia
- Função hepática deficiente
- Mielossupressão grave
- Infeção ativa
Interações medicamentosas (particularmente a doxorrubicina):
- Os seguintes ↑ risco de cardiotoxicidade:
  - Trastuzumab
  - Taxanos
  - Ciclofosfamida
- ↓ Efeitos das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Comparação com outros agentes quimioterápicos

Vários fármacos quimioterápicos e os seus efeitos sobre o ciclo celular
Imagem por Lecturio.

**Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia independentes do ciclo celular**
Classe do fármaco	Mecanismo
Antibióticos antitumorais: Dactinomicina Mitomicina	Intercalam-se entre bases, levando ao bloqueio da síntese de DNA ou de RNA e à prevenção da replicação de DNA
Antraciclinas	Inibição da topoisomerase II Intercalação no DNA, levando à inibição do DNA e do RNA Promove a formação de espécies reativas de oxigénio
Agentes alquilantes	↓ Síntese de DNA devido à sua alquilação ↓ Replicação de DNA, síntese de proteínas

**Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia dependentes do ciclo celular**
Classe do fármaco	Fase do ciclo celular afetada	Mecanismo de ação
Antifolatos	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem: Dihidrofolato redutase Tiamidilato sintase
Bleomicina	Paragem do ciclo celular na fase G2	Ligam-se ao DNA, levando a quebras em cadeias duplas e simples
Fluoropirimidinas	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem a timidilato sintetase
Análogos de desoxicitidina	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem: DNA polimerase Ribonucleótido redutase
Análogos de purina	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibição da síntese de novo de purinas
Inibidores da topoisomerase II	Paragem do ciclo celular nas fases S e G2	Inibem a topoisomerase II
Taxanos	Paragem do ciclo celular na metáfase da fase M	Hiperestabilização de microtúbulos
Alcaloides da vinca	Paragem do ciclo celular durante a metáfase da fase M	Ligam-se à beta-tubulina e previnem a polimerização de microtúbulos

Referências

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Gao, Y., Shang, Q., Li, W., et al. (2020) Antibiotics for cancer treatment: a double-edged sword. J Cancer 11, pp. 5135–5149. Retrieved September 22, 2021, from doi:10.7150/jca.47470
Hollingshead, L.M., Faulds, D. (1991) Idarubicin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer. Drugs 42, pp. 690–719. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.2165/00003495-199142040-00010
Johnson-Arbor, K., Dubey, R. (2021) Doxorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459232/
Saleem, T., Kasi, A. (2020) Daunorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559073/
Thorn, C. F., Oshiro, C., Marsh, S., et al. (2011) Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics 21, pp. 440–446. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.1097/FPC.0b013e32833ffb56
Bleomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bleomycin-drug-information
Dactinomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dactinomycin-drug-information
Epirubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epirubicin-drug-information
Idarubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/idarubicin-drug-information
Mitomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitomycin-intravenous-and-intravesical-systemic-drug-information
Mitoxantrone. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitoxantrone-drug-information
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M. B., Sausville, E. A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 in Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., Knollmann B. C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. Retrieved September 22, 2021, from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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