Antiarrítmicos Classe I

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Os antiarrítmicos de classe I inibem os canais rápidos de Na nos tecidos não nodais miocárdicos e são subdivididos em três categorias (a, b e c) com base na sua velocidade de dissociação dos canais de Na e efeitos eletrofisiológicos. Todos os fármacos da classe I reduzem a velocidade de condução cardíaca até certo grau, abrandando a despolarização da fase 0. As indicações variam entre subgrupos, mas geralmente incluem arritmias auriculares e ventriculares. As contraindicações, os efeitos adversos e as advertências são fatores dependentes da categoria e dos fármacos.

Última atualização: Jun 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Comparação das Classes de Antiarrítmicos

Referências

Descrição Geral

Potencial de ação cardíaco

A trajetória do potencial de ação depende do potencial da membrana das células cardíacas, que varia entre as diferentes partes do coração.
Fase 4: potencial de repouso
Fase 0: fase de despolarização rápida que ocorre devido ao influxo de iões de Na através dos canais de Na dependentes de voltagem
Fases 1-3:
- Representam a repolarização
- Efluxo proeminente de K
- Na Fase 2, o efluxo de K é equilibrado pelo influxo transitório de cálcio → faz com que o potencial de ação se estabilize

Classificação de Vaughan-Williams

A classificação usada mais frequentemente para os antiarrítmicos
Cinco classes baseadas nos efeitos gerais dos fármacos (mecanismos de ação):
- Classe I: Bloqueadores de canais de Na (divididos em três subgrupos):
  - Ia: prolongam o potencial de ação
  - 1b: encurtam o potencial de ação
  - Ic: efeito mínimo na duração do potencial de ação
- Classe II: beta-bloqueadores
- Classe III: bloqueadores de canais de K
- Classe IV: bloqueadores de canais de Ca
- Classe V: fármacos que não podem ser incluídos nos grupos acima

Mecanismo de ação dos bloqueadores de canais de Na

Os antiarrítmicos de classe I ligam-se e bloqueiam os canais rápidos de Na do tecido não-nodal (por exemplo, miócitos das aurículas e dos ventrículos, sistema His-Purkinje):

O declive da fase 0 depende da:
- Ativação de canais rápidos de Na
- Entrada rápida de iões de Na na célula
Bloqueando estes canais:
- ↓ inclinação da fase 0 → ↓ da amplitude do potencial de ação
- ↓ velocidade da transmissão do potencial de ação dentro do coração (↓ velocidade de condução; dromotropismo negativo)
  - Mecanismo importante para suprimir as taquicardias causadas pela condução anómala (por exemplo, mecanismos de reentrada)
  - Mecanismos de reentrada podem ser interrompidos pela ↓ da condução anómala
Nota: Os bloqueadores de canais de Na geralmente não têm efeito direto no tecido nodal, pelo menos através do bloqueio dos canais rápidos de Na.

Potencial de ação cardíaco antiarrítmicos classe 1 — Diagrama demonstrando um potencial de ação cardíaco e as fases de ação das diferentes classes de antiarrítmicos:
O ciclo começa com a fase 4, o potencial de repouso. A fase 0 é quando ocorre a despolarização rápida devido a um influxo de iões de Na para a célula e onde os antiarrítmicos de classe I (bloqueadores de canal Na) funcionam.
Segue-se a repolarização, com um efluxo de K através dos canais rápidos de K na fase 1, influxo de Ca na fase 2, e efluxo de K através de canais retardados de K na fase 3.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Diferenças entre os subgrupos da classe I

Cada subgrupo varia pela extensão do bloqueio dos canais de Na.
Além de afetar a fase 0 do potencial de ação, os bloqueadores de canais de Na também podem alterar:
- A duração do potencial de ação
- O período refratário efetivo (PRE): o período de tempo em que não se pode iniciar um novo potencial de ação.
A tabela abaixo resume algumas das diferenças que distinguem os efeitos fisiológicos entre os subgrupos de classe I.

Efeitos eletrofisiológicos de fármacos antiarrítmicos de classe 1

**Tabela: Efeitos eletrofisiológicos dos antiarrítmicos de classe I**
Subgrupo da classe I	Força do bloqueio dos canais de Na	Efeito sobre a duração do potencial da ação	Efeito no PRE	Efeito visto no ECG
Ia	Intermédio	↑	↑	Prolongamento do QT Alargamento do QRS
Ib	Fraco	↓	↓	Encurtamento do QT ↑ duração do PR
Ic	Forte	Mínimo a nenhum	Mínimo a nenhum*	Sem alteração do QT Alargamento do QRS

*Exceção: ↑ PRE no nó auriculoventricular
PRE: período refratário efectivo

Mnemónica

Para recordar todos os antiarrítmicos de classe I, pense em pedir um hambúrguer num restaurante: “Double Quarter Pounder with Lettuce, Mayo, Pickles, and Fries, Please!”

Disopiramida
Quinidina
Procainamida
Lidocaína
Mexiletina
Phenytoin (Fenitoína)
Flecainida
Propafenona

Vídeos recomendados

Group 1: Sodium Channel Blockers – Antiarrhythmic Drugs

Classe Ia

Descrição Geral

Fármacos:
- Disopiramida
- Quinidina
- Procainamida
Mnemónica para fármacos da classe Ia: “Double Quarter Pounder”

Mecanismo de ação

Efeitos nos canais de Na:
- Velocidade de ligação e dissociação dos canais de Na voltagem-dependentes intermédia
- Abranda a subida do potencial de ação e a condução
Efeitos nos canais de K:
- Bloqueia canais de K → ↓ efluxo de K → atrasa a repolarização
- Leva ao ↑ PRE e duração potencial da ação → prolongamento do QT
Outros efeitos:
- Atividade anticolinérgica → pode ↑ taxa sinusal e a condução auriculoventricular
- ↓ Contratilidade miocárdica
Afeta os seguintes tecidos do miocárdio:
- Aurículas
- Ventricular
- Purkinje

Efeito dos antiarrítmicos de classe ia no potencial de ação cardíaco — Efeito dos antiarrítmicos da classe Ia sobre o potencial de ação cardíaco:
Observe o atraso na subida da fase 0, bem como o aumento do período refratário efetivo e da duração potencial de ação.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Absorção:
- Vias oral, IV, e IM
- Absorção rápida e significativa
Distribuição:
- Ligação de proteínas:
  - ↑ na quinidina
  - ↓ na procainamida
- Amplamente distribuído
Metabolismo:
- Disopiramida e quinidina: metabolismo hepático pelo citocromo P450
- Procainamida: metabolismo hepático a um metabolito ativo (N-acetilprocainamida, implicada na torsades de pointes)
Excreção: predominantemente renal

Indicações

Devido aos graves efeitos secundários, tais como o seu efeito proarrítmico, os fármacos da classe Ia normalmente estão reservados para arritmias que ameaçam a vida, tais como:

Arritmias ventriculares
Arritmias auriculares
Indicações específicas:
- Síndrome de Wolff-Parkinson-White (procainamida)
- Síndrome de Brugada (quinidina)

Efeitos adversos

Geral:

Proarrítmico
Prolongamento do QT → torsades de pointes
Alargamento do complexo QRS
A hipercalemia exacerba a toxicidade cardíaca.
↑ condução do nó auriculoventricular:
- ↑ frequência ventricular em indivíduos com fibrilhação auricular não controlada
- É necessário fazer tratamento com beta-bloqueadores, digoxina ou bloqueadores dos canais de cálcio.
Hipotensão
Inotropos negativos → podem exacerbar a insuficiência cardíaca
↓ libertação pré-sinática de acetilcolina na junção neuromuscular → atividade prolongada dos agentes bloqueadores neuromusculares
A utilização tem sido associada com ↑ mortalidade

Disopiramida:

Efeitos secundários anticolinérgicos:
- Xerostomia
- Retenção urinária
- Visão turva
- Evitar em caso de glaucoma agudo de ângulo fechado.
Inúmeras interações farmacológicas

Quinidina:

Fármaco com o maior efeito proarrítmico da sua classe
Efeitos GI
Cinconismo: zumbido, perda auditiva, dor de cabeça e delírio
Evitar na deficiência de glucose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD).
Evitar com inibidores de monoamina oxidase (iMAO).

Procainamida:

Agranulocitose e pancitopenia devido à supressão da medula óssea
Lúpus induzido por fármacos reversível
Vasculite

Contraindicações

Bloqueios cardíacos de 2º e 3º graus
Choque cardiogénico
Síndrome do QT longo congénito
Miastenia gravis: exacerbação devido aos efeitos anticolinérgicos
Evitar com antibióticos de fluoroquinolona, devido ao risco de prolongamento do QT.

Classe Ib

Descrição Geral

Fármacos:
- Lidocaína
- Mexiletina
- Fenitoína
Mnemónica utilizada para fármacos da classe Ib: “Lettuce, Mayo, Pickles”

Mecanismo de ação

Ligação e dissociação rápida dos canais de Na voltagem-dependentes → efeito mais fraco na fase 0
↓ ADP
PRE normal ou ↓
Afeta os seguintes tecidos do miocárdio:
- Ventricular
- Purkinje
- Menos efeito no tecido auricular
- Ligação mais forte em tecidos isquémicos e despolarizados

Efeito dos antiarrítmicos de classe ib no potencial de ação cardíaco — Efeito dos antiarrítmicos do grupo Ib sobre o potencial de ação cardíaco. Observe a diminuição da duração do potencial de ação
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Absorção:
- Lidocaína:
  - Apenas IV
  - Absorção imediata e completa
- Mexiletina:
  - Oral
  - Bem absorvido
- Fenitoína:
  - Administração oral, IM, e IV
  - Pouca solubilidade na água
Distribuição:
- Lidocaína:
  - A ligação das proteínas plasmáticas depende da concentração do fármaco.
  - Atravessa as barreiras hematoencefálica e placentária por difusão passiva.
- Mexiletina: ligação de proteínas plasmáticas: 50%‒60%
- Fenitoína:
  - Extensivamente ligado às proteínas plasmáticas
  - Propensa a deslocamento competitivo
Metabolismo:
- Metabolizados pelo sistema do citocromo P450
- Lidocaína: metabolismo de 1ª passagem elevado
- Mexiletina: metabolismo de 1ª passagem reduzido
Excreção: os metabolitos e os fármacos inalterados sofrem excreção renal.

Indicações

Arritmias ventriculares
A lidocaína e a mexiletina são úteis no tratamento das taquicardias ventriculares hemodinamicamente estáveis.
Fenitoína:
- Útil para a reversão de arritmias induzidas pelos digitálicos
- Raramente usada como antiarrítmico
- Usada mais frequentemente como anticonvulsivo

Efeitos adversos

Efeitos no SNC:
- Lidocaína:
  - Tremores
  - Disartria
  - Insónia ou sonolência
  - Confusão
  - Convulsões
- Mexiletina:
  - Tremores
  - Disforia
  - Ataxia
  - Nistagmo
Efeitos cardíacos:
- Hipotensão
- Abrandamento sinusal e bradicardia
- Assistolia
- Pode precipitar arritmias
- A hipercaliemia aumenta a toxicidade.
Fenitoína:
- Hiperplasia gengival
- Nistagmo
- Ataxia
- Náuseas

Contraindicações

Bloqueios cardíacos de 2º e 3º graus
Síndrome de Wolff-Parkinson-White
Disfunção hepática grave (leva a um metabolismo restrito → ↑ toxicidade)

Classe Ic

Descrição Geral

Fármacos:
- Flecainida
- Propafenona
Mnemónica utilizada para fármacos da classe Ic: “Fries, Please!”

Mecanismo de ação

Efeitos nos canais de Na:
- Abranda a velocidade de ligação e dissociação dos canais de Na voltagem-dependentes → ↑ efeito
- Prolonga a subida do potencial de ação (tem a maior ↓ na inclinação da fase 0)
- Impacto nulo (ou mínimo) na duração do potencial da ação e no PRE, efeito nulo no intervalo QT (exceção: ↑ PRE no nó auriculoventricular)
Outros efeitos:
- ↓ Contratilidade miocárdica
- A propafenona também é usada como:
  - Beta-bloqueador
  - Bloqueador de canais de cálcio
Os seguintes tecidos do miocárdio estão afetados:
- Aurículas
- Ventrículos
- Fibras de Purkinje

Efeito dos antiarrítmicos de classe ic no potencial de ação cardíaco — Efeito dos antiarrítmicos do grupo Ic sobre o potencial de ação cardíaco:
Note que este grupo tem o maior efeito na fase 0, enquanto a duração potencial da ação permanece praticamente a mesma.
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Farmacocinética

Absorção:
- Administração oral
- Bem absorvido
- Flecainida: ↓ absorção quando tomada com leite
Distribuição:
- Flecainida: 40% ligada a proteínas
- Propafenona: 95% ligada a proteínas
Metabolismo:
- Hepático: sistema citocromo P450
- Propafenona:
  - 2 metabolitos ativos
  - 2 grupos metabólicos de indivíduos geneticamente distintos: metabolizadores lentos e extensivos
Excreção: urina e fezes

Indicações

Fibrilhação/flutter auricular paroxístico
Prevenção de taquicardia supraventricular paroxística
Prevenção de arritmias ventriculares
Propafenona: tratamento das arritmias ventriculares que ameaçam a vida

Efeitos adversos

Geral:

Efeitos proarrítmicos:
- Contrações ventriculares prematuras
- Taquicardia/fibrilhação ventricular
- Perturbações nos níveis de K e magnésio podem causar arritmias.
↑ Risco de morte em indivíduos com EAM
Pode agravar ou precipitar a insuficiência cardíaca

Flecainida:

Cefaleias
Tonturas
Dispneia
Tremores

Propafenona:

Sabor metálico
Tonturas
Bradicardia
Broncoespasmo possível em indivíduos com asma devido aos beta-bloqueadores

Contraindicações

Bloqueios cardíacos de 2º e 3º graus
Síndrome de Brugada
Doença cardíaca estrutural: ↑ mortalidade em indivíduos com insuficiência cardíaca e EAM
Para ser usado com cautela em indivíduos com insuficiência hepática e renal → ↓ eliminação

Comparação das Classes de Antiarrítmicos

**Tabela: Comparação das classes I-IV de antiarrítmicos**
Classe		Mecanismo de ação	Efeitos	Indicações de arritmia
1	Ia	Bloqueia canais rápidos de Na ↓ Entrada nas células do miocárdio Afeta a despolarização	↓ Declive da fase 0 ↓ Velocidade de condução em tecidos não nodais	Auricular e ventricular Síndrome de WPW
	Ib			Ventricular
	Ic			Principalmente auricular
2		Bloqueia recetores beta ↓ Influxo de cálcio nas células miocárdicas Afeta o período refratário	↓ Declive da fase 4 ↑ Duração da fase 4 ↓ Velocidade de condução em tecidos nodais e não nodais	Auricular e ventricular
3		Bloqueia canais de K ↓ Efluxo de K das células miocárdicas Afeta a repolarização	↑ Duração da fase 3 A maioria dos fármacos↓ transmissão de impulsos em tecidos não nodais Amiodarona e sotalol ↓ condução nodal	Auricular e ventricular
4		Bloqueia canais de Ca ↓ Influxo de cálcio das células miocárdicas	Afeta a fase 2 em tecidos não nodais ↓ Declive da fase 0 nos tecidos nodais ↓ Velocidade de condução nos tecidos nodais	Auricular

Ca: cálcio
WPW: Wolff-Parkinson-White

Referências

Kumar, K., Zimetbaum, P. (2021). Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: Clinical trials. In Knight, B. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-clinical-trials
Makielski, J., Eckhardt, L. (2021). Cardiac excitability, mechanisms of arrhythmia, and action of antiarrhythmic drugs. In Levy, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cardiac-excitability-mechanisms-of-arrhythmia-and-action-of-antiarrhythmic-drugs
Kumar, K. (2021). Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: Recommendations. In Zimetbaum, P, Knight, B. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-recommendations
Giardina, E.G. (2021). Major side effects of class I antiarrhythmic drugs. In Zimetbaum, P. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-class-i-antiarrhythmic-drugs
Wyse, D.G., Waldo, A.L., DiMarco, J.P., et al. (2002). A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med; 347, 1825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12466506/
Falk, R.H. (2001). Atrial fibrillation. N Engl J Med; 344, 1067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11287978/
Dan, G.A., Martinez-Rubio, A., Agewall, S., et al. (2018). Antiarrhythmic drugs-clinical use and clinical decision making: a consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and European Society of Cardiology (ESC) Working Group on Cardiovascular Pharmacology, endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) and International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy (ISCP). Europace; 20, 731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29438514/
Mitchell, L.B. (2021). Drugs for arrhythmias. MSD Manual Professional Version. Retrieved July 11, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/cardiovascular-disorders/arrhythmias-and-conduction-disorders/drugs-for-arrhythmias#v21365769
King, S., et al. (2021). Antiarrhythmic medications. StatPearls. Retrieved July 11, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482322/

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