Anti-inflamatórios Não Esteroides

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Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são uma classe de fármacos que consiste em aspirina, AINEs reversíveis e AINEs seletivos. Os AINEs são usados como agentes antiplaquetários, analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Os efeitos adversos comuns incluem irritação GI, hemorragia prolongada e LRA.

Última atualização: Oct 15, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Toxicidade da Aspirina

Comparação de AINEs

Referências

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) exercem os seus efeitos terapêuticos ao interromper o metabolismo dos ácidos gordos, principalmente a ação da ciclooxigenase (COX) sobre o ácido araquidónico (AA).

O ácido araquidónico é um fosfolipídio encontrado nas membranas celulares, libertado por uma variedade de estímulos para incluir danos à membrana celular.
COX converte o ácido araquidónico em:
- Tromboxanos:
  - Envolvidos na adesão plaquetária
  - Envolvidos na vasoconstrição
- Prostaglandinas:
  - Medeiam a inflamação
  - Aumentam o set-point da temperatura hipotalâmica
  - Envolvidoasna anti-nocicepção
  - Estimulam as contrações uterinas durante a menstruação
- Prostaciclina (prostaglandina I2):
  - Inibe a agregação plaquetária
  - Envolvida na vasodilatação
Existem 2 isoenzimas COX:
- A COX-1 é expressa constitutivamente no corpo:
  - Envolvida na manutenção do revestimento da mucosa GI
  - Envolvida na vasorregulação renal
  - Envolvida na agregação plaquetária
- A expressão induzida pela COX-2 ocorre apenas durante a resposta inflamatória
AINEs não seletivos para COX:
- Inibem irreversível (aspirina) ou reversível (outros AINEs) COX-1 e COX-2
- Diminuem a síntese de:
  - Tromboxano A ₂ (TXA ₂ )
  - Prostaglandinas
  - Prostaciclinas
- Efeitos terapêuticos e adversos são atribuídos à diminuição destes eicosanoides
AINEs seletivos para COX-2:
- Inibem seletivamente a COX-2
- Diminuem a síntese de prostaglandinas
- Poupa COX-1 e, portanto, síntese de TXA ₂
- Têm perfis de efeitos adversos diferentes de AINEs não seletivos

Farmacocinética

Os AINEs são geralmente muito semelhantes:

Ácidos fracos lipossolúveis
Absorção quase completa do trato GI
- Estão disponíveis formulações tópicas (diclofenaco)
- Estão disponíveis formulações IV (ibuprofeno)
Metabolismo hepático mínimo de 1ª passagem
Altamente ligados a proteínas
Pequeno volume de distribuição
Metabolizados por CYP3A e CYP2C e/ou glucuronidação.
As semi-vidas variam de ＜ 2 a ＞ 8 horas.
Excretados por via renal

The arachidonic acid pathway — Via do ácido araquidónico
HPETEs (pela sigla em inglês): ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos
LOX (pela sigla em inglês): lipoxigenase
LT (pela sigla em inglês): leucotrieno
Imagem por Lecturio.

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Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

Classificação

Os AINEs podem ser divididos em grupos com base na sua capacidade de inibir as isoformas da ciclooxigenase (COX-1 e COX-2).

Os AINEs não seletivos inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2.
- Incluídos nesta categoria:
  - Aspirina
  - Diclofenac
  - Ibuprofeno
  - Naproxeno
  - Ácido mefenâmico
  - Indometacina
  - Cetoprofeno
  - Piroxicam
  - Sulindac
Os AINEs seletivos inibem apenas a isoforma COX-2.
- Incluídos nesta categoria:
  - Celecoxibe
  - Meloxicam (em doses < 7,5 mg/dia)

Indicações

Aspirina:
- Dose baixa (< 325 mg/dia):
  - Efeito antiplaquetário para prevenção de eventos isquémicos ateroscleróticos (geralmente em doses de 75-100 mg/dia)
  - Nota: segundo a USPSTF, a introdução de aspirina diária em baixa dose, já não é recomendada como prevenção primária no caso de doenças cardiovasculares em indivíduos com mais de 60 anos.
- Dose média (325–4000 mg/dia): efeitos analgésico e antipirético
- Dose alta (4000–8000 mg/dia):
  - Efeito anti-inflamatório
  - A dose máxima habitual é de 4500 mg/dia devido à preocupação com a toxicidade (por exemplo, hemorragia e ulceração gatrointestinal, perde de audição e zumbido)
- Nota: estes cutoffs não são necessariamente bem definidos, uma vez que há algumas sobreposições entre as categorias.
AINEs reversíveis:
- Analgésico
- Antipirético
- Anti-inflamatório
- Encerramento da persistência do canal arterial (indometacina)
Celecoxib:
- Artrite reumatoide
- Osteoartrite

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Aspirin (ASA)

Efeitos Adversos

Efeitos do trato GI

As prostaglandinas inibem a secreção de ácido gástrico e promovem a produção de muco protetor.
Os AINEs bloqueiam as prostaglandinas:
- → Dispepsia
- → Erosão GI
- → Ulceração GI
- → Hemorragia GI

Efeitos cardiovasculares

A prostaciclina é um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária.
Os AINEs bloqueiam a prostaciclina:
- → Vasoconstrição
- → Agregação plaquetária
As plaquetas contêm apenas COX-1, que produz TXA ₂ .
O tromboxano A ₂ é um potente vasoconstritor e agregador de plaquetas e é trombogénico.
A inibição seletiva de COX-2 resulta em efeitos de COX-1 sem oposição:
- → Vasoconstrição
- → Agregação plaquetária
- → Estado protrombótico
O uso prolongado de inibidores da COX-2 está associado ao aumento do risco de complicações cardiovasculares.
AINEs não seletivos (exceto aspirina) também estão associados a risco aumentado (embora menos do que com seletivos COX-2).
O perfil de risco cardiovascular/AINE mais seguro neste cenário parece ser o naproxeno.

Efeitos renais

As prostaglandinas estão envolvidas na libertação de renina, regulação do tónus vascular e controlo da função tubular nos rins.
Os AINEs bloqueiam as prostaglandinas:
- → LRA
- → Nefrite intersticial
- → Necrose papilar renal

Efeitos diversos

Risco significativo de hemorragia associado a AINEs apenas em combinação com outros anticoagulantes.
O diclofenaco e o sulindac têm sido associados à disfunção e insuficiência hepática.

Toxicidade da Aspirina

A toxicidade por salicilato amnifesta-se por uma série de sintomas e distúrbios metabólicos atribuíveis à ingestão excessiva de ácido salicílico (por exemplo, aspirina e outras preparações de venda livre). A exposição acidental é observada em doentes pediátricos, enquanto a exposição intencional é mais frequentemente observada em adolescentes e adultos jovens (ou seja, tentativa de suicídio).

Sintomas iniciais:
- Náuseas e vómitos
- Zumbido e vertigem (superativação do nervo craniano (NC) VIII)
- Diaforese
- Hiperventilação
- Taquicardia
- Hiperatividade
Sintomas de toxicidade progressiva:
- Agitação
- Delirium
- Convulsões
- Letargia/estupor
- Hipertermia
Distúrbio metabólico (ácido-base):
- A fase inicial da alcalose respiratória: devido à sobreativação do centro respiratório medular
- A fase intermediária da alcalose respiratória combinada e acidose metabólica
- A fase tardia da acidose metabólica com aumento do gap aniónico: devido ao metabolito da aspirina (salicilato)
Tratamento:
- Toxicidade da aspirina tratada com bicarbonato de sódio (NaHCO ₃^– ): o bicarbonato de sódio alcaliniza a urina, facilitando a excreção do salicilato.
- Pode ser necessária diálise se o tratamento com bicarbonato for insuficiente.

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Aspirin Toxicity

Comparação de AINEs

**Tabela: Comparação de AINEs**
Classe	Mecanismo de ação	Uso clínico	Efeitos adversos
AINEs reversíveis (por exemplo, ibuprofeno, cetorolac, indometacina)	Inibe reversivelmente COX-1 e COX-2 Diminuição da síntese de prostaglandina e tromboxano A ₂ (TXA ₂ )	Analgésico Antipirético Anti-inflamatório Encerramento da persistência do canal arterial (PDA, pela sigla em inglês)	Úlceras gástricas e hemorragia GI LRA – lesão renal aguda Nefrite intersticial Necrose papilar renal Aspirina: Síndrome de Reye em crianças com infeção viral Sintomas semelhantes à asma em doentes com pólipos nasais ou atopia Zumbido Alcalose respiratória mista-acidose metabólica
Aspirina	Inibe irreversivelmente COX-1 e COX-2 Diminuição da síntese de prostaglandina e TXA ₂	Dose baixa (<300 mg/dia): antiplaquetário Dose média (300-2400 mg/dia): analgésico e antipirético Dose alta (2400–4000 mg/dia): anti-inflamatório
Inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxib)	Inibe seletivamente a COX-2 Diminuição da síntese de prostaglandinas Plaquetas poupadas e síntese de TXA ₂	Artrite reumatoide Osteoartrite	Aumento do risco de trombose: Trombose venosa profunda Embolia pulmonar EAM agudo Alergia ao grupo sulfa

Referências

Solomon, D.H. (2020). Nonselective NSAIDs: overview of adverse effects. UpToDate. Retrieved June 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/nonselective-nsaids-overview-of-adverse-effects
Solomon, D.H. (2019). NSAIDs: pharmacology and mechanism of action. UpToDate. Retrieved June 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/nsaids-pharmacology-and-mechanism-of-action
Solomon, D.H. (2021). Overview of COX-2 selective NSAIDs. UpToDate. Retrieved June 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-cox-2-selective-nsaids
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